新型冠狀病毒變異株研究進展

楊獻光,張東偉,胡冰

(河南師范大學 生命科學學院,河南 新鄉 453007)

SARS-CoV-2是第三種導致人類嚴重急性呼吸系統疾病的冠狀病毒,僅次于2003年的SARS-CoV和2012年的MERS-CoV[1].與SARS-CoV和MERS-CoV相比,由SARS-CoV-2引起的COVID-19對全球醫療系統造成嚴重破壞,并奪去數百萬人的生命.截至2022年9月27日,新型冠狀病毒迅速傳播到200多個國家,確診病例數超6.1億,超過650萬人死亡[2].

SARS-CoV-2基因組約30 kb,編碼4種結構蛋白,分別為刺突(Spike,S)蛋白、包膜(Envelope,E)蛋白、膜(Membrane,M)蛋白和核衣殼(Nucleocapsid,N)蛋白,6種輔助蛋白開放閱讀框(ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8和ORF10)以及16種非結構蛋白(Non-Structural Proteins,NSP)(NSP1～NSP16)[3].SARS-CoV-2的S蛋白被弗林(Furin)蛋白酶裂解為S1亞基和S2亞基,S1亞基由N末端結構域(N-Terminal Domain,NTD)和受體結合域(Receptor-Binding Domain,RBD)組成,主要負責與宿主細胞血管緊張素轉換酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2,ACE2)受體結合.SARS-CoV-2的S蛋白和開放閱讀框中發生的氨基酸位點的替換、缺失和插入導致了許多病毒變異株,這些變異株的一些生物學特性可能發生了改變,比如病毒的傳播力、致病力及免疫原性[4].在新冠肺炎大流行期間,SARS-CoV-2的變異株層出不窮,并在世界各地傳播,對目前的疫苗以及治療方法產生巨大影響[5].面對這一情況,世界衛生組織(World Health Organization,WHO)將滿足以下條件的變異株劃分為“關切變異株”(Variants of Concern,VOC):(1)流行病學的傳播力增加或有害變化;(2)毒力增加或臨床疾病表現變化;(3)公共衛生和社會措施或診斷、疫苗、治療方法的有效性降低.VOC變異株有Alpha,Beta,Gamma,Delta,以及正在全球大流行的Omicron.本文基于國際最新研究進展,對這些變異株的流行特征和生物學特性以及S蛋白關鍵氨基酸突變特征進行綜述.

1 VOC變異株

1.1 Alpha(α,B.1.1.7)

Alpha變異株(別名:B.1.1.7;VOC 202012/01;20I/501Y.V1)最初在英國報道,并很快傳播到世界各地.Alpha變異株在S蛋白中有一系列突變,分別為:Δ69-70、Δ144、N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A和D1118H(表1).與原始病毒株相比,Alpha變異株的傳播力增加了40%～70%,這意味著即使疾病嚴重程度沒有發生變化,病毒仍舊會導致更高的發病率和更多的住院人數[6].DAVIES等[7]評估了英國220多萬SARS-CoV-2確診病例和17 452例相關的死亡病例,觀察到感染Alpha變異株患者的死亡風險比感染其他變異株高出61%,表明Alpha變異株不僅傳播能力更強,對人類健康的威脅也更嚴重.

表1 SARS-CoV-2 密切關注株

基于S蛋白的NVX-CoV2373疫苗(Novavax公司)免疫者血清對Alpha變異株的假病毒的中和活性略有降低,該疫苗對Alpha變異株的保護率也從針對原始SARS-CoV-2病毒株的95.6%下降到85.6%;接種了以腺病毒載體為基礎的牛津/阿斯利康疫苗免疫者血清對Alpha變異株活病毒的中和活性下降了57%～89%,該疫苗對Alpha變異株的有效率為61.7%[8];輝瑞mRNA疫苗免疫者血清對Alpha變異株的假病毒中和活性下降了41.2%,對活病毒中和活性下降了41.2%～71.5%,該疫苗對預防Alpha變異株感染的有效性為89.5%,對預防重癥或死亡病例的有效性為97.4%[9].英國牛津大學的一項研究表明,恢復者血清對Alpha變異株活病毒的中和活性下降65.6%,對假病毒的中和活性降低38.7%,而感染Alpha變異株的恢復者血清對野生型毒株的中和活性幾乎無變化[9].目前使用的單克隆抗體Imdevimab、Casirivimab、REGN10989和Bamlanivimab都保持著對Alpha變異株的中和能力[10],這些結果證明,目前的疫苗和治療手段對Alpha變異株的有效性并沒有明顯改變.

1.2 Beta(β,B.1.351)

Beta變異株(別名:VOC 202012/02;20H/501Y.V2)屬于B.1.351譜系,在S蛋白中有10個突變位點,分別為D80A、D215G、Δ241-243、K417N、E484K、N501Y、D614G和A701V,其中RBD中的2個突變位點N501Y和D614G同樣出現在SARS-CoV-2 Alpha變異株中,而K417N在SARS-CoV-2 Alpha變異株中不存在[11].SARS-CoV-2 Beta變異株于2020年10月在南非出現,研究顯示,Beta變異株的傳播能力比野生型病毒高50%,感染Beta變異株的樣本中病毒載量更高,所以Beta變異株很快就傳播到世界各地[12].

研究顯示牛津/阿斯利康疫苗免疫者血清對Beta變異株活病毒的中和活性降低了76%～97%,對預防輕至中度癥狀的保護力僅為10.4%;輝瑞mRNA疫苗對Beta變異株的作用同樣有所降低,疫苗免疫者血清對Beta變異株的假病毒中和活性下降了87.3%,對活病毒中和活性下降了87.0%～90.4%,該疫苗對Beta變異株感染的有效性為75.0%,對重癥或死亡病例的有效性為97.4%[9].南非的一項研究顯示,當90%以上的新冠肺炎病例由Beta變異株引起時,NVX-CoV2373疫苗的有效性為60%[13].英國牛津大學的一項研究表明,感染野生型毒株的恢復者血清對Beta變異株活病毒的中和活性下降了92.5%,而感染Alpha變異株的恢復者血清對Beta變異株活病毒的中和活性下降了77.3%[13].單克隆抗體Imdevimab和Casirivimab對Beta變異株失去了部分中和能力,這2種抗體的混合物(REGN-COV2)有效地抑制Beta變異株S蛋白介導的進入,抗體REGN10989和Bamlanivimab完全失去了對Beta變異株的中和能力[10].

1.3 Gamma(γ,P.1)

Gamma變異株(別名:P.1;20J/501Y.V3)是B.1.1.28譜系的一個分支,首次在巴西發現,并很快成為巴西的優勢變異株[14].Gamma變異株在S蛋白中有12個突變,分別為L18F、T20N、P26S、D138Y、R190S、K417T、E484K、N501Y、D614G、H655Y、T1027和V1176F.計算建模表明,Gamma變異株的傳播能力是野生型病毒的1.7～2.4倍.除此之外,有研究表明,隨著越來越多的年輕人因該病毒出現晚期疾病并死亡,Gamma變異株可能導致疾病更加嚴重,比較Gamma變異株出現之前和流行期間的病死率發現,Gamma流行期間整體的死亡率比Gamma變異株流行之前有所增加,其中20～39歲個體的死亡率增加最多,是之前的2.7倍[15].

疫苗免疫者血清對Gamma變異株的中和活性都有不同程度的降低,其中輝瑞mRNA疫苗免疫者血清對Gamma變異株的活病毒中和活性降低56.6%～61.6%,對假病毒中和活性下降80.0%;牛津/阿斯利康疫苗免疫者血清對Gamma變異株活病毒的中和活性下降了65.6%[9,13].法國一項對mRNA疫苗(輝瑞mRNA和mRNA-1273)有效性的研究顯示,接種2劑mRNA疫苗之后,預防Gamma變異株感染的有效性估計為77%.此外,中國科興疫苗(接種2劑)針對Gamma變異株的預防住院的有效率為55.0%,預防死亡率為61.2%,而牛津/阿斯利康疫苗預防住院的有效率為87.6%,預防死亡率為93.6%[16].研究發現感染原始病毒株的康復者血清對Gamma變異株的假病毒中和活性降低了79.2%,而感染Alpha變異株的恢復者血清對Gamma變異株的活病毒中和活性降低了44.5%,對野生型活病毒的中和活性幾乎無變化[10].單克隆抗體Imdevimab可以有效阻礙Gamma變異株S蛋白驅動的進入,Casirivimab對Gamma變異株失去部分中和能力,2種抗體的混合物(REGN-COV2)能有效地抑制Gamma變異株S蛋白介導的進入,抗體REGN10989和Bamlanivimab完全失去對Gmama變異株的中和能力[10].

1.4 Delta(δ,B.1.617.2)

Delta(B.1.617.2)變異株屬于B.1.617的子分支,該分支還含有2個分支,分別為B.1.617.1(Kappa)和B.1.617.3,這些分支含有不同的變異株,其中Delta變異株的S蛋白出現10個氨基酸突變(T19R、G142D、Δ156-157、R158G、L452R、E484Q、T478K、D614G、P681R,D950N).研究顯示Delta變異株的傳染性不僅比高傳染性的Alpha變異株高出約60%,感染Delta變異株患者的病毒載量比感染野生型病毒株高約1 000倍,表明感染早期存在更快的病毒復制和更高的傳染性[17].加拿大的一項回顧性研究顯示,感染VOC變異株(B1.1.17,B.1.351和P.1)比非VOC病毒株的住院風險高52%,重癥監護室(Intensive Care Unit,ICU)入住率高89%,死亡風險高51%;感染Delta變異株比非VOC病毒株的住院風險高108%,ICU入住風險高235%,死亡風險高133%[18].

疫苗免疫者血清和恢復者血清對Delta變異株的中和活性降低,其中輝瑞mRNA疫苗免疫者血清對Delta變異株活病毒的中和活性降低56.6%～82.8%,對假病毒的中和活性降低71.5%,接種加強針的疫苗免疫者血清對Delta變異株活病毒的中和活性降低23.1%～78.8%;而接種Moderna公司的mRNA-1273疫苗的免疫者血清對Delta變異株活病毒的中和活性降低67.8%～90.0%,接種加強針的免疫者血清對Delta變異株活病毒的中和活性降低75%;康復者血清對Delta變異株活病毒的中和活性下降50%～80%[19].研究顯示接種2劑輝瑞疫苗對預防Delta變異株感染的有效性為51.9%,對預防Delta變異株導致的重癥或死亡的有效性為93.4%;接種2劑Moderna公司的mRNA-1273疫苗對預防Delta變異株感染的有效性為73.1%,對預防Delta變異株導致的重癥或死亡的有效性為96.1%[19].以上結果表明,雖然現有疫苗對預防Delta變異株感染的有效性略有降低,但仍然能很好地預防重癥以及死亡.目前的幾種單克隆抗體Etesevimab,Casirivimab,Imdevimab,Tixagevimab,Regdanvimab,Cilgavimab,Adintrevimab和Sotrovimab都對Delta變異株有良好的中和能力,只有Bamlanivimab失去對Delta變異株的中和能力[20].

1.5 Omicron(ο,B.1.1.529)

2021年11月24日,南非向WHO報告了一個新的變異株Omicron(B.1.1.529),隨后WHO將Omicron劃分為VOC.在此之后,Omicron 變異株在短短幾周內迅速傳播到近150個國家,并推動了全球COVID-19確診病例的第4次高峰,Omicron變異株已經取代了以前占主導地位的Delta 變異株,在世界上擁有最大的流行度.Omicron變異株包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4和BA.5亞型,其中BA.1和BA.2是全球發現的最普遍的亞型[21].文中提到的Omicron變異株是指BA.1,除非另有說明.由于BA.2亞型變異株的傳播能力和免疫逃逸能力比BA.1變異株更強,感染過BA.1亞型變異株的個體仍能再次被BA.2亞型變異株感染[22].BA.2變異株在進化過程中產生了新的亞型(例如BA.4,BA.5,BA.2.75),這些病毒亞型在S蛋白上積累了新的突變,并表現出更強的免疫逃逸能力,感染這些變異株的患者數量進一步增加,并逐漸占據優勢地位(圖1).

Omicron變異株的S蛋白除D614G突變外還包括NTD中的8個突變(A67V、Δ69-70、T95I、G142D、Δ141-143、Δ211、L212I和Ins214EPE),RBD中的15個突變(G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y和Y505H),T547K突變,3個靠近Furin裂解位點的突變(H655Y、N679K和P681H)以及S2區域的6個突變(N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969和L981F)[20].Delta變異株的基本傳播數(Basic reproduction number,R0)在3.20和8.36之間,Omicron變異株的傳播能力約是Delta變異株的3.2倍,倍增時間約為3 d.相較于其他變異株(Alpha、Beta和Delta),Omicron變異株在小鼠上呼吸道和下呼吸道的復制顯著降低,感染Omicron變異株引起的疾病嚴重程度下降,肺部的病理情況也有所改善,體質量減輕最少,死亡率也下降很多[24],在臨床上也觀察到類似的情況.對南非豪登省早期病例的研究表明,Omicron變異株流行時,住院病人的死亡率約為4.5%,明顯低于Beta或Delta變異株流行時住院病人的死亡率,并且Omicron變異株大流行時,重癥降低了73%,與在南非西開普省的研究結果相似,住院和死亡的風險分別降低約28%和59%.英國的一項研究表明,感染Omicron變異株住院的風險約是感染Delta變異株的1/3,在法國和挪威的研究也得到類似的結果[25].此外,自發現Omicron變異株以來,觀察到感染Omicron變異株的無癥狀感染者比之前更多,這可能表明該突變株的癥狀較輕[26].先前的感染和疫苗接種提高了群體免疫水平,此外,在感染Omicron變異株的患者中,年輕患者的比例更高,這些都可能會導致Omicron變異株的致病性被低估[19].

疫苗對SARS-CoV-2相關的嚴重疾病和死亡具有極高的保護水平,然而,疫苗誘導的中和抗體對Omicron變異株的敏感性明顯降低,保護效力也大大下降.mRNA-1273疫苗免疫者血清對Omicron變異株假病毒的中和活性降低97.5%,對活病毒的中和活性降低97.6%;輝瑞疫苗免疫者血清對Omicron變異株假病毒的中和活性降低97.3%,對活病毒的中和活性降低95.7%;牛津/阿斯利康疫苗免疫者血清對Omicron假病毒的中和活性降低95.3%[27].南非的一項研究顯示,Omicron變異株出現之后,輝瑞疫苗對預防住院的有效性從93%下降到70%,此外,只有約1/3康復者血清對Omicron變異株具有中和作用.研究人員對接種2劑輝瑞疫苗和康復的兒童和青少年(2～17歲)體內的中和抗體進行評估,結果顯示,只有38.2%的疫苗接種者和26.7%的康復者體內的中和抗體滴度達到或高于檢測閾值,針對Omicron變異株的中和抗體滴度大大低于針對原始病毒株產生的中和抗體[28].以上結果證明:相較于之前的變異株,疫苗接種者和康復者更容易被Omicron變異株再次感染.

研究顯示,接種過牛津/阿斯利康疫苗的人群中,13/21的免疫者血清中可檢測到對Omicron變異株的中和活性,而輝瑞疫苗接種組只有5/20.此外,接種第3劑mRNA疫苗可以產生較強的抗體中和反應,改善疫苗誘導的抗體對Omicron變異株中和活性下降的問題.接種加強針之后,疫苗免疫者血清對Omicron變異株的中和活性比之前高23倍,與接種2劑疫苗的免疫者血清對原始病毒的中和活性相當[29].101位科興疫苗免疫者在接種加強針之前,其血清對Omicron變異株無中和作用,接種mRNA疫苗加強針之后,80%的參與者血清對Omicron變異株有部分的中和作用.雖然接種加強針的免疫者血清對Omicron變異株的中和活性與原始病毒株相比有所降低,但都表現出針對Omicron變異株的中和能力[19,27].其中,接種輝瑞疫苗加強針后,疫苗免疫者針對BA.1變異株的平均抗體滴度顯著增加,從低于20增加到1 066;針對BA.2變異株的平均滴度從低于20增加到776.接種mRNA-1273疫苗加強針的結果與接種輝瑞疫苗加強針類似.文獻使用人源化的倉鼠,模擬人感染病毒后的病理過程,結果顯示BA.2、BA.4和BA.5變異株在支氣管和肺泡都不會引起肺部病理損傷,感染這些變異株的倉鼠100%存活.此外,研究顯示BA.2、BA.4和BA.5變異株在鼻和肺中復制顯著低于Delta變異株,尤其是BA.4幾乎不會在肺中復制,證明BA.5變異株的毒力比Delta變異株弱[30].QU等[26]的研究顯示接種疫苗加強針的免疫者血清對BA.4.6、BF.7、BQ.1、BQ.1.1、(BA.4,BA.5)、BA.2.75.2、BA.2.75變異株的中和活性與含D614G突變的變異株相比顯著下降.此外,感染BA.1變異株的免疫者血清對BA.4.6、BF.7、BQ.1、BQ.1.1、(BA.4,BA.5)、BA.2.75.2、BA.2.75變異株的中和活性分別顯著降低,證明BA.1變異株免疫者仍有再次感染的風險.

總之,雖然Omicron變異株降低了疫苗的保護效率,但是接種加強針仍可以降低重癥的住院率與死亡率,針對新的變異株開發新的疫苗加強針,可以進一步提高疫苗的保護率.6種單克隆抗體Bamlanivimab、Etesevimab、Casirivimab、Imdevimab、Tixagevimab和Regdanvimab失去對Omicron變異株的中和作用,Cilgavimab 和Adintrevimab對Omicron變異株的中和作用顯著降低(約95%),只有Sotrovimab保持著良好的中和能力[20].

2 SARS-CoV-2變異株S蛋白關鍵氨基酸突變的生物學特性

2.1 RBD區域氨基酸突變

2.1.1K417N/T突變

K417N/T出現在Beta,Delta,Omicron,Gamma等變異株中,研究人員用假病毒模型證明,該突變輕微地降低了RBD與ACE2的結合親和力(表2).此外,有研究顯示疫苗誘導的單克隆抗體中有5/17對攜帶K417N突變的假病毒活性比野生型假病毒活性降低90%; 6/17對攜帶K417N或K417N-N501Y突變的假病毒的中和活性降低75%[31].

表2 SARS-CoV-2的S蛋白重要突變生物學特性

2.1.2L452R突變

L452R突變位于RBD區域,出現于Delta,Kappa(B.1.617.1)和Epsilon(B.1.427/9)等變異株中,該突變增加RBD-ACE2復合物的穩定性,還導致免疫逃逸,這兩個因素可能增加病毒的傳播能力、感染性與致病率.對SARS-CoV-2 S蛋白的分析表明,L452殘基不直接接觸ACE2受體,而是和F490、L492等殘基在S蛋白的RBD表面形成疏水結構,L452R突變使疏水結構破壞,并與ACE2受體直接接觸,導致RBD-ACE2復合物的穩定性增強.美國加利福尼亞大學的一項研究顯示,攜帶L452R突變的假病毒進入穩定表達ACE2和跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)的293T細胞的效率比攜帶D614G突變的假病毒高6.7～22.5倍,攜帶L452R突變的假病毒進入穩定表達ACE2的人氣管類器官的效率比攜帶D614G突變的假病毒高5.8～14.7倍[32].此外,研究人員發現攜帶L452R突變的假病毒降低恢復者血漿的中和活性,并且對單克隆抗體X593和P2B-2F6具有顯著的抗性,具有L452R-E484Q雙重突變的B.1.167變異株與宿主細胞受體ACE2具有更強的結合親和力,并具有逃避體液免疫的能力[33].

2.1.3E484K突變

E484K突變位于RBM中,存在于Beta,Gamma,Eta(B.1.525),Iota(B.1.526),Theta(P.3)和Zeta(P.2)變異株中.研究表明,E484K突變不僅降低恢復者血清和mRNA疫苗免疫者血清對病毒的中和活力,還導致多個單克隆抗體完全失去治療作用(如REGN10989、REGN10934、2-15、LY-CoV555、C121),E484K突變與K417N突變結合顯著降低單克隆抗體REGN10933的中和活性[34].

2.1.4T478K突變

與B.1.617.1和B.1.617.3相比,Delta變異株缺少E484Q突變,在S蛋白中具有獨特的T478K突變,對S蛋白結構進行計算機分子動力學研究預測,T478K突變會增加RBD與細胞表面ACE2的結合親和力[35].Delta變異株含有的T478K突變與基因組中其他突變的組合似乎提供更大的適應性優勢,截至2021年6月12日,B.1.617.1和B.1.617.3變異株在全球的流行率小于0.5%,而Delta變異株的流行率為2.0%.

2.1.5N501Y突變

N501Y突變出現于Alpha、Beta、Gamma和Omicron等變異株中,該突變通過增強RBD與ACE2的結合親和力和緊密度來增加感染性.GU等[36]開發了一種小鼠模型(MASCp6)來評估SARS-CoV-2的傳染性和毒力,觀察到N501Y突變增加了RBD與ACE2受體的親和力,有利于病毒進入,從而導致毒力增強.研究人員通過結構模型證明N501Y-RBD與ACE2的結合緊密度是野生病毒株的10倍,有趣的是,N501Y-RBD與ACE2的結合親和力遠高于K417N/T-E484K-N501Y-RBD.N501Y突變對疫苗免疫者血清和恢復者血清的中和活性基本無影響,顯著降低部分單克隆抗體的中和作用[37].

2.1.6D614G突變

D614G突變存在于所有VOC中,研究顯示,D614G突變增加RBD與ACE2的結合親和力,具有D614G突變的病毒基因表達比野生型病毒高0.5～2.0倍,感染D614G變異株的臨床樣本具有高滴度的SARS-CoV-2 RNA.在病毒感染的早期階段,具有D614G突變的病毒在倉鼠之間表現出明顯更快的液滴傳播,這也解釋了首次出現D614G變異株之后,該變異株在幾個月內成為全球主要流行株[38].以上研究結果證明,該突變導致病毒與ACE2受體的親和力增強,也增加病毒的復制與傳播能力.除此之外,研究結果表明D614G突變并不影響臨床結果以及恢復期患者以及疫苗誘導的抗體活性[5].

2.2 其他區域氨基酸突變

2.2.1HV69-70del(Δ69-70)突變

HV69-70del存在于Alpha和Omicron變異株中,通常在某些可增加S蛋白與ACE2受體結合親和力或導致免疫逃逸的突變后出現,例如N501Y,N439K,Y453F.通過假病毒模型發現,HV69-70del通過增加S1/S2切割和提高細胞與細胞膜融合的速率來增加變異株的感染性,并不影響康復者血清的中和作用.此外,體外實驗表明D796H突變產生免疫逃逸但降低感染性,當D796H和HV69-70del同時出現在SARS-CoV-2變異株時,HV69-70del可以補償由D796H突變引起的感染性降低[39].

2.2.2P681H/R突變

弗林蛋白酶切割位點位于SARS-CoV-2刺突蛋白的S1和S2亞基之間,其中包含氨基酸位點:681～685,該區域的切割是病毒進入人類宿主細胞的關鍵.P681H存在于Alpha、Omicron和Theta變異株中,P681R存在于Delta和Kappa變異株中.研究顯示,P681H和P681R可能會增加弗林蛋白酶對S1/S2的切割,并增強病毒與宿主細胞膜的融合[40].

2.3 Omicron變異株的關鍵氨基酸突變

G446S與S477N突變可能降低某些單克隆抗體和恢復期血漿的中和作用,Q493R和Y505H突變可能會增強病毒與ACE2的結合親和力并增加其感染性, H655Y和N679K突變可能有利于病毒進入宿主細胞,增強病毒的傳染性和致病性,提高了其免疫逃逸能力.N460K和F486S突變增強細胞間的融合以及增加S1/S2切割來增強感染性,并似乎與恢復期血漿的中和作用降低有關[26,41-42].

3 結論與展望

病毒進化是一個持續的過程,SARS-CoV-2變異株給世界各地的醫療工作者和科學家帶來了新的挑戰.VOC變異株不僅可以部分或完全逃避免疫反應,損害基于單克隆抗體和恢復期血漿的治療效果,嚴重影響疫苗的有效性,還會造成感染過病毒的個體再次感染.可以通過以下措施來對抗新冠疫情的大流行以及降低SARS-CoV-2變異株造成的危害:(1)在全球范圍內快速大規模接種疫苗,以減少SARS-CoV-2的感染,在某些無法大規模接種疫苗的地區可以采取嚴格的公共衛生措施和有效的策略來阻止或減少病毒傳播(例如戴口罩、勤洗手以及保持社交距離).(2)對新出現的變異株進行監測和識別,確定疫苗和中和抗體對新的變異株的有效性.高效的檢測系統可以快速檢測、隔離和應對新的變異株,避免不受控制的傳播.(3)監測已經接種疫苗或以前感染過的個體的突破性感染,評估新的變異株潛在的免疫逃避.(4)接種加強針來增加中和抗體滴度,提高疫苗的保護力.

綜上所述,伴隨著新冠病毒的進化趨勢,疫苗的研發工作也應隨之改變:(1)開發混合疫苗,最大程度覆蓋新冠病毒更新的突變株;(2)開發針對橫跨冠狀病毒保守抗體表位和T細胞表位的泛冠狀病毒疫苗,以預防新的突變株出現;(3)開發誘導呼吸道黏膜免疫的黏膜免疫疫苗.