或高劑量強度化療聯合免疫檢查點抑制劑對晚期非小細胞肺癌患者療效及安全性的評價*

陸盈盈，秦嵐群，汪舸，李棟慶，耿茜，朱文宇，蔣華

213000 江蘇 常州，南京醫科大學附屬常州第二人民醫院 腫瘤科

近年來免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）聯合化療已成為晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）的一線治療方案［1］。然而多項III 期臨床研究中均觀察到ICIs 聯合化療的治療相關不良反應發生率明顯高于化療單藥組［2-4］。如何減少治療相關副反應，優化免疫聯合治療策略已成為一大研究熱點。為增加患者對治療的耐受能力，臨床實踐中多采用減劑量化療，尤其是針對體質狀況較差的老年患者。Zhu 等［5］分析了低劑量（130 mg/m2）白蛋白結合型紫杉醇聯合替雷利珠單抗在29 例晚期NSCLC 老年患者中的療效和安全性數據，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival， OS）分別為 9.5個月和 16.5 個月，不劣于NSCLC 一線治療數據，表明低劑量化療聯合免疫治療對老年NSCLC 患者有較好的有效性且耐受性更佳。然而在免疫治療時代，不同相對劑量強度（relative dose intensity， RDI）聯合免疫治療療效是否有差異尚無相關研究。化療劑量通常以每平方米體表面積每時間單位的標準劑量為基礎。RDI 定義為實際劑量強度與標準劑量強度的比值，計算每周每平方米體表面積的化療藥物給藥劑量與每周每平方米體表面積的標準劑量的比例，作為化療劑量強度的有效替代指標［6］。當化療方案中有超過一種的化療藥物時，通過計算單一藥物的非加權平均RDI 來確定化療方案的總RDI。

本研究回顧性收集了晚期NSCLC 患者的臨床資料，計算化療方案的RDI，對比接受化療聯合免疫治療的晚期NSCLC 患者中，低RDI 組與高RDI組的療效和安全性數據是否有差異，以探求晚期NSCLC 患者低劑量化療聯合免疫治療能否獲得與高劑量化療聯合免疫治療相似的效果，同時減少不良事件的發生，增加患者對治療方案的耐受。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年12 月至2022 年12 月在常州市第二人民院接受化療聯合免疫治療的109 例晚期NSCLC 患者作為研究對象，納入標準：（1）年齡＞18 歲；（2）經組織學或細胞學確診的IIIB/C 期或IV期NSCLC 患者；（3）美國東部腫瘤協作組活動狀態（Eastern Cooperative Oncology Group performance status， ECOG PS）評分0~2 分；（4）確認有可測量的病灶，且至少接受2 個周期的化療聯合免疫治療并進行療效評價。排除標準：（1）年齡≤18 歲；（2）非IIIB/C 期 或IV 期NSCLC 患 者；（3）ECOG PS 評 分＞2 分；（4）治療周期＜2；（5）無可測量的病灶；（6）當前正在參與其他干預性臨床研究治療。

收集所有患者的基線特征資料，包括年齡、性別、病理類型、臨床分期、既往接受全身治療線數、ECOG PS 評分、程序性死亡配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表達水平、治療方案、后續治療情況，繪制基線特征表。收集患者初次接受聯合治療時的身高和體重、血肌酐值、整個治療過程中化療藥物使用劑量、完整治療天數等，計算聯合治療期間化療方案的RDI。各化療方案的標準劑量參考NCCN 的NSCLC 臨床實踐指南2023 版及美國食品藥品監督管理局的推薦。該研究已通過常州第二人民醫院臨床科研倫理委員會的批準（批號：［2021］KY321-01），并根據赫爾辛基宣言進行。

1.2 療效及治療相關不良事件評定標準

收集患者從初次接受化療聯合免疫治療至疾病進展或死亡期間的臨床資料，包括病歷資料記錄的病情變化，是否出現不良事件、不良事件與免疫治療是否相關、是否有不良事件導致的死亡，以及治療過程中檢查檢驗結果較基線時的變化、可測量病灶的增大縮小、是否有新增病灶等。使用RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1 版評價最佳療效。最佳療效定義為從治療開始直至疾病進展或復發記錄過程中的最佳反應，分為完全緩解（complete response， CR）、部分緩解（partial response， PR）、穩定（stable disease， SD）和進展（progression of disease， PD）。其中CR 定義為所有可測量的靶病灶全部消失，無新病灶，腫瘤標志物正常，非靶病灶消失，維持4 周以上；PR 定義為所有可測量的靶病灶的最大徑之和減少≥30%，腫瘤標志物高于正常，非靶病灶減少但有1 或多個存在，維持4 周以上；SD 定義為PR 與PD之間的狀態；PD 定義為所有可測量的靶病灶的最大徑之和增加＞20%或出現新病灶，非靶病灶明顯進展或出現1 個或多個新病灶。客觀緩解率（objective response rate， ORR）的定義為達到CR 和PR 的患者在所有入組患者中所占的百分比，疾病控制率（disease control rate， DCR）的定義為達到CR、PR 和SD 的患者在所有入組患者中所占的百分比。使用美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）發布的不良事件通用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）5.0 版評價安全性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 和Graphpad Prism 9.0.0 軟件進行統計分析，使用卡方檢驗、Fisher’s 精確檢驗及秩和檢驗比較不同RDI 組間及病理亞組間臨床特征、療效及毒副反應的差異；繪制Kaplan-Meier 曲線， Log-rank 法行生存曲線顯著性檢驗。P < 0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

109 例患者中66 例（60.6%）病理類型為腺癌，43 例（39.4%）為鱗癌；RDI 范圍為30%～145%，中位值為66%。以RDI = 65%將患者分為RDI ≤65%和RDI > 65%兩組，分別有53 例和56 例患者。所有患者一般資料見表1。

表1 RDI ≤65%組及RDI > 65%組患者的基線臨床特征對比Table 1.Baseline Characteristics in RDI ≤ 65% and RDI > 65% Groups

2.2 總體最佳療效

截 至2022 年12 月，共 有13 名 患 者 死 亡。RDI ≤65%組平均用藥次數為5.0 周期，RDI >65%組平均用藥次數為4.4 周期。在109 例患者中， PR 的 患 者49 例， SD 的 患 者50 例，PD 的 患者10 例，總 體 的ORR 為45.0%，DCR 為90.8%。RDI ≤65% 組 和RDI > 65% 組 的ORR 分 別 為37.7% 和51.8%（P = 0.141），DCR 分 別 為84.9%和96.4%（P = 0.037；表2 和圖1）。

圖1 RDI ≤65%組（A）及RDI > 65%組（B）達到最佳療效時較基線時的體積變化Figure 1.Best Changes from Baseline in RDI ≤ 65% Group （A） and RDI > 65% Group （B）

表2 所有非小細胞肺癌患者的最佳療效Table 2.Best Overall Response to Treatment for All NSCLC Patients

2.3 總體生存分析

RDI ≤65%組和RDI > 65%組的中位PFS 分別為8.3 個月和6.6 個月（95% CI: 6.009～8.857，P = 0.623）。RDI ≤65% 組 和RDI > 65% 組 的中 位OS 分 別 為21.7 個 月 和18.2 個 月（95% CI:16.329～25.938， P = 0.600；圖2）。

圖2 總體無進展生存期（A）和總生存期（B）的K-M 曲線Figure 2.Kaplan-Meier Curves of Progression-Free Survival （A） and Overall Survival （B）

2.4 亞組療效和生存分析

66 例 腺 癌 患 者 總 體ORR 為39.4%，DCR 為89.4%，RDI ≤65% 組 和RDI > 65% 組 的ORR分 別 為36.4% 和42.4%（P = 0.614），DCR 分 別 為84.8%和93.9%（P = 0.230；表3）。43 例鱗癌患者總 體ORR 為53.5%，DCR 為93.0%， RDI ≤65%組和RDI > 65%組的ORR 分別為40.0%和65.2%（P = 0.098），DCR 分別為85.0%和100.0%（P = 0.028；表4）。

表3 腺癌亞組的最佳療效Table 3.Best Overall Response to Treatment for Adenocarcinoma Patients

在腺癌亞組中，RDI ≤65%組和RDI > 65%組的 中 位PFS 分 別 為7.4 個 月 和6.5 個 月（95% CI:4.890～8.244； P = 0.778）。在鱗癌亞組中，RDI ≤65%組和RDI > 65%組的中位PFS 分別為10.8 個月和8.0 個 月，RDI ≤65%組 有PFS 延 長 趨 勢（95% CI:7.562～9.105； P = 0.282；圖3）。

圖3 腺癌亞組（A）與鱗癌亞組（B）無進展生存期的K-M 曲線Figure 3.Kaplan-Meier Curves of Progression-Free Survival in Adenocarcinoma Group （A） and Squamous Cell Carcinoma Group （B）

2.5 治療相關不良事件

1/2 級血液系統不良事件多發生于RDI ≤65%組。RDI > 65%組患者3/4 級白細胞減少的發生率較RDI ≤65%組有增高趨勢，分別為5 例（8.9%）及2 例（3.8%），P = 0.273。3/4 級中性粒細胞減少在RDI ≤65%組和RDI > 65%組各發生5 例（9.4%vs 8.9%；P = 0.927）。RDI > 65%組中觀察到3 例（5.4%）3/4 級貧血。兩組均未出現血液系統不良事件相關性死亡。

非血液系統不良事件多為1/2 級。兩組中3/4級惡心、嘔吐、乏力、皮疹、發熱、肝功能異常、甲狀腺功能異常的發生率均無統計學差異，但3/4 級不良事件多發生于RDI > 65%組，包括1 例（1.8%）免疫相關性肝炎、1 例（1.8%）免疫相關性肺炎和1 例（1.8%）免疫相關性心肌炎，RDI ≤65%組出現1 例（1.9%）甲狀腺功能亢進（表5）。

表5 不良事件資料Table 5.Profiles of Adverse Events

2.6 后續治療

多數患者在疾病進展后均接受后續治療。RDI ≤65%組及RDI > 65%組分別有6 例（11.3%）及15 例（26.8%）患者在疾病進展后更換化療方案，分別有1 例（1.9%）及3 例（5.3%）患者進展后更換ICIs。RDI ≤65%組有11 例（20.8%）患者接受后線表皮生長因子受體酪氨酶激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療，RDI > 65%組有9 例（16.1%）患者接受后線EGFR-TKI 靶向治療（表1）。

3 討 論

化療劑量通常以每平方米體表面積每時間單位的標準劑量為基礎。RDI 通過計算每周每平方米體表面積的化療藥物給藥劑量與每周每平方米體表面積的標準劑量的比例來作為劑量強度的有效替代指標［6］。當化療方案中有超過一種的化療藥物時，通過計算單一藥物的非加權平均RDI 來確定化療方案的總RDI。荷蘭綜合癌癥中心乳腺癌指南規定所有乳腺癌化療方案都必須達到至少 85% 的RDI。荷蘭一項研究發現RDI < 85%是乳腺癌患者對紫杉烷類藥物的3/4 級超敏反應以及一次或多次發熱性中性粒細胞減少癥發作的預測因素，但在中位隨訪38 個月的情況下，未發現RDI 與（無病）生存期之間存在相關性［7］。在另一項針對晚期 NSCLC 的老年患者的研究中，接受化療方案RDI 大于或小于80%的患者的ORR 分別為55.2%和33.3%（P < 0.01），兩組的總生存率也存在顯著差異（P < 0.0001），證實足夠的化療劑量強度對接受化療單藥治療的晚期 NSCLC 老年患者的近期和遠期療效均有積極影響［8］。此外，有強有力的證據表明RDI 減少與淋巴瘤患者生存率的降低相關［9-10］。而關于RDI 在化療聯合免疫治療時對腫瘤患者的療效有無影響的研究很少。

本研究入組的晚期NSCLC 患者均接受了化療聯合免疫治療，其中化療方案的RDI 范圍為30%～145%，中位值為66%。考慮既往關于化療RDI 對腫瘤患者化學治療療效影響的臨床研究取80%、85%為分界值，而化療聯合免疫治療的效果比化療單藥更顯著，且本研究為單中心研究，入組患者較少，最終取65%為分界值，將109 例患者分為RDI ≤65%低劑量組和RDI > 65%高劑量組。RDI > 65%組ORR 有優于RDI ≤65%組的趨勢（P = 0.141），DCR 顯著高于RDI ≤65%組（P = 0.037），而中位PFS 及中位OS 均有劣于RDI ≤65%組的趨勢（6.6 個月 vs 8.3 個月， P = 0.623；18.2 個月 vs 21.7個月，P = 0.600），表明高劑量化療聯合免疫治療雖可取得較好的近期疾病控制率，但遠期療效并不優于低劑量化療聯合免疫治療，甚至有劣于低劑量的趨勢。化療藥物自身的毒性可導致劑量減少和治療時間延遲，從而影響患者預后［11］。本研究中RDI ≤65%組患者平均用藥次數為5.0 周期，RDI > 65%組平均用藥次數為4.4 周期，可能與晚期NSCLC 患者基礎狀態較差，不能長期耐受高劑量化療聯合免疫治療有關。大多數腫瘤學家認為最大耐受劑量（maximum tolerated dose， MTD）化療會導致免疫抑制，包括骨髓抑制和淋巴細胞減少［12-13］。劑量低于MTD 的化療不但能減少藥物副作用，還能減少腫瘤血管化和耐藥的發生［14-15］。目前已有多項研究證實，低劑量化療可通過增加CD8+T 細胞數量和PD-L1 表達水平、激活NK 細胞、促進樹突狀細胞（dendritic cell， DCs）成熟、減少髓源性抑制細胞等方式調節免疫微環境，從而增強抗腫瘤免疫反應，與免疫治療產生長期的協同作用［16-18］。Pfirschke 等［19］觀察到低劑量奧沙利鉑聯合環磷酰胺可引發Kras和TP53 突變肺腺癌小鼠模型產生免疫原性反應，并在聯合ICIs 時獲益。

與其他化療聯合ICIs 治療晚期NSCLC 的臨床研究結果對比，本研究中低劑量組與高劑量組的ORR、中位PFS 和中位OS 同以往文獻報道類似，低劑量組治療相關不良事件發生率較既往標準劑量化療聯合免疫治療明顯減少［4，20-22］，證實低劑量（RDI ≤65%）化療聯合免疫治療晚期NSCLC 既能保持較好的抗腫瘤療效，又能減少聯合治療導致的相關不良事件的發生。本研究中總體DCR 明顯高于其他研究，可能與受試者來自單一的臨床研究單位、具有一定選擇性、入組病例數較少、ECOG 評分多為0～1 分有關。

亞組分析中，腺癌組不同劑量強度療效基本無差異，而在鱗癌組差異較為明顯，這可能與肺腺癌與肺鱗癌有不同的免疫微環境有關。Wang 等［23］通過單細胞 RNA 測序揭示了細胞毒性T 細胞、效應T細胞、NK 細胞及不同功能性巨噬細胞亞型在肺腺癌和肺鱗癌免疫微環境異質性中的核心作用。He等［24］在對肺鱗癌細胞系小鼠模型和患者的樣本進行對比后發現，與常規MTD 化療相比，低劑量化療可通過PI3K/Akt/NF-κB 信號通路誘導免疫原性細胞死亡，刺激肺鱗癌細胞釋放更多新抗原和HMGB-1 促進DCs 成熟，重塑更活躍的免疫微環境。已有研究發現PD-L1 在肺鱗癌中的表達水平高于肺腺癌［25-27］。肺腺癌與肺鱗癌免疫原性和腫瘤微環境異質性不同可能是本研究中肺鱗癌對低劑量化療聯合免疫治療的反應明顯較肺腺癌更好的原因，但需要更多實驗驗證。

本研究證實，在聯合免疫治療的情況下，RDI ≤65%的化療方案療效并不劣于RDI > 65%的化療。臨床應用過程中，對于無法耐受足劑量或高劑量化療方案的晚期NSCLC 患者采用低劑量（RDI ≤65%）化療聯合免疫治療，也可獲得與高劑量（RDI > 65%）化療聯合免疫治療相似的療效和安全性。在病理類型為鱗癌的亞組中，RDI ≤65%組的療效有優于RDI > 65%的趨勢，可能與肺鱗癌細胞可被低劑量化療藥物通過信號通路刺激釋放新抗原重塑免疫微環境有關，需要進一步擴大臨床研究樣本量、完善前瞻性及動物實驗研究以證實這一結果。

本研究為單中心的回顧性研究，入組病例數較少，可能存在治療方案、用藥劑量等選擇偏倚。影響患者對化療聯合免疫治療應答的可能因素還有許多，如患者的PD-L1 水平、基因突變情況等，但由于缺少完整的臨床資料，未能在本次研究中對這些因素進行討論，需擴大樣本量、完善相關臨床資料數據的統計，以得到更為客觀的結果。

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