吲哚菁綠清除試驗對乙型肝炎肝硬化患者發生食管胃底靜脈曲張的預測價值*

黃柏盛 鄧文婷 區藍芯 張瑩潔 方夢冰 黎 勝 施梅姐 蕭煥明△

1.廣州中醫藥大學研究生院 (廣東 廣州, 510000) 2.廣東省中醫院肝病科 3.廣州中醫藥大學第二附屬醫院

據統計,全球慢性HBV感染者約為2.92億,我國人數約8 600萬例[1]。乙型肝炎是導致肝硬化的常見病因,而食管胃底靜脈曲張(EGV)及其破裂出血是肝硬化門脈高壓的常見并發癥。早期識別乙型肝炎肝硬化患者EGV對預防潛在的消化道出血有重要意義。胃鏡是診斷EGV的“金標準”,但作為一項侵入性檢查具有一定的風險且其操作受到臨床醫師經驗的影響。吲哚菁綠清除試驗(ICG)具有無創、安全、靈敏、可動態檢測等優點,在臨床上已被作為評估肝臟儲備功能的常規手段之一,吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)和吲哚菁綠清除率(ICG-K)是臨床常用的兩個指標[2]。2014年Lisotti等[3]的研究表明ICG-R15能夠識別需要接受內窺鏡檢查的晚期肝病患者,并排除代償性肝硬化患者中存在EGV。為進一步探討ICG-R15在EGV中的應用價值,本研究通過分析乙型肝炎肝硬化患者的ICG與血清學指標的變化,并建立相關疾病預測模型。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性研究,納入2021年3月至2022年3月廣東省中醫院肝病科住院并臨床診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[4]乙型肝炎肝硬化診斷標準的患者。納入患者87例,男60例,女27例,平均年齡(54.18±10.3)歲。本研究經廣東省中醫院倫理委員會審核批準(BF2019-189-01),患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準:年齡>18周歲;完善胃鏡,ICG及常規血清生化指標檢查。排除標準:①合并酒精性、非酒精性、自身免疫性、藥物性、遺傳代謝性、寄生蟲感染等其他原因導致肝炎者;②合并其他肝炎病毒(甲、丙、戊、丁和庚型病毒)者;③合并原發性肝癌、布加綜合征者。

1.3 研究方法

1.3.1 收集患者的臨床資料 包括人口學資料,胃鏡結果和血清學指標,包括血小板(PLT),丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb),血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比率(INR)。

1.3.2 ICG 使用RK-1000A吲哚菁綠檢查儀及其配套分析軟件[衛材(中國)藥業有限公司]檢測ICG-K和ICG-R15。將患者的基本信息輸入檢查儀中。空腹6 h后患者在安靜狀態下平臥,清潔患者手指,用專用膠貼將檢查儀的傳感器正確固定在患者指尖。用5 ml滅菌注射用水將ICG試劑濃度稀釋為5 mg/ml,給藥標準0.5 mg/kg。在患者未安裝傳感器手臂的肘靜脈處建立通路,將配置好的ICG注射液于30 s內注射完畢。系統會在6 min后計算出ICG-K和ICG-R15。

1.3.3 胃鏡檢查 消化道靜脈曲張根據2009年中華醫學會消化內鏡學分會發布的《消化道靜脈曲張及出血內鏡診療規范試行方案》[5]為標準,輕度:曲張靜脈呈直線形,曲張靜脈直徑D 0.3,紅色征(-);中度:曲張靜脈直徑D 0.3,紅色征(+)或曲張靜脈呈蛇形迂曲隆起,曲張靜脈直徑D 1.0,紅色征(-);重度:曲張靜脈直徑D 1.0,有曲張靜脈呈串珠狀、結節狀或瘤狀,曲張靜脈直徑D≥1.5,紅色征(±)。胃鏡檢查由我院內鏡中心經驗豐富的醫師完成。本研究依據胃鏡結果87例患者分為無EGV組和有EGV組(包括輕、中、重度曲張)。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況 87例患者按有無EGV分為兩組,無EGV組26例,有EGV組61例。兩組患者的基本資料和檢查結果見表1。

表1 兩組患者基本資料和檢查結果比較 [M(P25,P75)]

2.2 EGV危險因素分析 將上述差異有統計學意義的指標納入二元Logistic回歸模型進行分析,結果顯示ICG-R15、PLT是EVG的獨立危險因素且ICG-R15與EGV的風險呈正相關,而PLT呈負相關,二者差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。根據回歸系數建立預測靜脈曲張程度的回歸方程結果為4.468×ICG-R15-0.016×PLT+1.786。

表2 Logistic回歸分析EGV的危險因素

2.3 ICG-R15聯合PLT診斷EGV的效能 ICG-R15診斷EGV患者的臨界值、敏感度、特異度及AUC分別為0.176、75.4%、80.8%及0.789(P<0.001);ICG-R15聯合PLT診斷EGV患者的臨界值、敏感性、特異性及AUC分別為0.705、78.7%、76.9%及0.84(P<0.001)。見圖1。

圖1 ICG-R15聯合PLT診斷EGV的ROC曲線

3 討論

肝硬化是各種原因所致以肝小葉結構和血液循環途徑被改變為主要特點的病理階段,患者常因并發肝性腦病、消化道出血、膿毒癥、腹水等致死。肝硬化的病因眾多,病毒性肝炎、慢性酒精中毒、血吸蟲病、藥物及食物中毒等均可成為肝硬化的始動因素。在我國,乙型和丙型肝炎是病毒性肝炎中引起肝硬化的主要原因,因乙型肝炎導致肝硬化的患者約占77%[4]。在肝硬化的早期可無明顯的癥狀,后期則會出現不同程度的門靜脈高壓和肝功能障礙。EGV及其破裂出血的主要原因是門靜脈高壓,同時也是引起死亡的并發癥之一。約有50%[6]的肝硬化患者可發生EGV,靜脈曲張出血的發生率為5%～15%。因此對肝硬化患者一旦發現存在EGV,需要定期隨訪以評價其出血風險,而對于EGV早期識別對預防潛在的消化道出血有著重要意義。

目前臨床上評價肝功能的方法眾多,主要分為肝功能血清學指標、肝臟儲備功能的評分系統及肝臟影像學檢查三大類。而其中肝臟儲備功能的評分系統又以Child-Pugh分級,MELD評分和ICG為主。在肝臟血清學指標中,血小板計數減少被證實可作為EGV破裂出血獨立的預測因子[7,8]。但是,單純以血小板計數用于預測肝硬化胃底靜脈的診斷能力有限。吲哚菁綠(ICG)是一種安全無毒的染料藥,通過靜脈注射進入血后,被肝臟實質細胞膜攝取、轉運、排泄入膽道系統,這一過程不參與體內化學反應,無腸肝循環、無淋巴逆流、不從其他肝外器官排泄且可量化的評估剩余功能性肝細胞量的多少,從而評估肝儲備功能的有效狀態[9]。ICG清除試驗已被證實可以作為篩查早期肝功能損傷、中晚期肝病的療效及預后判斷的指標[10,11]。既往的研究中,非侵入性預測肝硬化伴EGV多選用肝硬度值、白蛋白水平、脾臟厚度和直徑、FIB-4及APRI評分[12-14]。CTP、MELD評分及ICG-R15同樣被證實具有預測EGV的價值,但報道中只是將其作為單一的指標并未對其他指標進行聯合運用[15-17]。

本次研究根據胃鏡結果將患者分為無EGV和有EGV兩組,比較兩組患者的臨床資料可知,患者的PLT、Alb、Cr、AST、TBil、PT、INR、ICG-K、ICG-R15均具有顯著性差異,再進一步通過logistic回歸分析顯示,PLT、ICG-R15是EGV的獨立危險因素,與最近王宇等[18]人的結果相似。通過logistic回歸分析將ICG-R15與PLT聯合建立的預測模型,ROC曲線下面積為0.84,敏感度和特異度分別為78.7%和76.9%,肯定了該模型在乙型肝炎肝硬化患者中發生EGV的評估價值。

綜上所述,ICG-R15聯合血小板計數對預測乙型肝炎肝硬化患者EGV的發生具有一定的價值,可以幫助臨床醫生識別高風險的EGV患者,作為胃鏡檢查的補充手段。但由于本研究樣本量較小,且只針對乙型肝炎肝硬化的患者,對于其他肝病病因所導致的肝硬化是否適用有待驗證,且本次研究為單中心的橫斷面研究,仍然需要多中心大樣本的數據進一步研究。