斯特魯普測試對肝硬化合并輕微型肝性腦病的診斷價值*

高曉紅 李培燕 彭 芳

延安大學附屬醫院感染病科 (陜西 延安, 716000)

輕微型肝性腦病(MHE)是肝性腦病(HE)的早期階段,隱匿性強,患者通常無明顯的臨床癥狀和體征,僅在特殊的神經心理學測試和(或)神經生理學檢查中發現異常,臨床漏診率高[1]。盡管MHE是非致死性疾病,通常無需住院,但仍會影響患者生活質量、駕駛能力、工作效率及社會經濟地位等[2,3],此外,MHE能夠預測顯性肝性腦病(OHE)的發作及晚期肝病患者的預后轉歸情況[4]。因此,早期診斷MHE并給予有效的臨床干預至關重要。斯特魯普(Stroop)測試是一項針對心理運動速度及認知靈活性的測試,已發現其對MHE的篩查較敏感[5,6]。近年來,新型計算機化Stroop測試——Encephal APP測試被越來越多的國內外學者應用到肝硬化MHE的相關研究中,研究發現該測試在診斷MHE方面具有良好的表面效度、重測信度及外在效度[7,8],已在美國、韓國、巴西、德國等多個國家開展單中心及多中心研究驗證其對肝硬化MHE的診斷有效性[9-12]。目前已建立基于Encephal App的中文版Stroop測試,但國內關于該測試用于MHE診斷的相關報道較少[13,14]。本研究旨在評估Stroop測試對MHE的診斷價值,初步探究Stroop測試聯合其他神經心理學測試對MHE的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月至2021年10月在延安大學附屬醫院感染病科門診、住院的肝硬化患者185例作為肝硬化組。納入標準:①依據《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》[15]診斷為肝硬化的患者;②既往無OHE病史者。排除標準:①臨床考慮為OHE患者;②有精神心理或神經系統疾病者;③紅綠色盲或視力明顯障礙者;④近期服用影響神經反應能力的藥物者;⑤酒精依賴尚未戒酒者;⑥伴隨嚴重心、肺、腎疾病者;⑦有顱腦損傷及顱腦手術史者;⑧嚴重水、電解質紊亂者;⑨嚴重聽力及肢體運動障礙等不能完成測試者;⑩文化程度較低不能理解測試內容及因各種原因不能配合者。另外選取同期本院的健康體檢者277例為健康組。根據年齡、受教育程度不同分為7組。排除標準:①有肝病或肝病病史者;②近期服用精神類或其他可能影響反應能力的藥物、飲酒者;③有精神或心理疾病者;④合并有可能影響反應能力的疾病者;⑤紅綠色盲或視近物明顯障礙者;⑥文化程度過低不能理解測試內容及因各種原因不能配合者。

本研究已根據赫爾辛基宣言的倫理準則由延安大學附屬醫院倫理委員會批準(YAC-H01-202101001),所有受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法 受試者均進行數字連接試驗A(NCT-A)和數字連接試驗B(NCT-B),肝硬化組還需完成Stroop測試和動物命名測試(ANT),上述測試均由同一主試者在安靜、光線充足的環境中指導受試者完成。由于大多數國人對英文字母不熟悉,傳統NCT-B不適合我國國情,因此,本研究采用改良版NCT-B[16]。為平衡年齡和受教育程度對ANT結果的影響,本研究使用簡化版動物命名測試[17]。

2 結果

2.1 一般資料 185例肝硬化患者中,男121例(65.41%),女64例(34.59%);年齡18～65歲,平均(50.98±9.01)歲;平均受教育(7.50±3.42)年;Child-Pugh分級A級144例,B級27例,C級14例;病因包括乙型肝炎164例(88.65%),丙型肝炎6例(3.24%),乙、丙型肝炎重疊感染5例(2.71%),其他病因(包括膽汁性和不明原因)10例(5.40%)。277例健康體檢者中,男132例(47.65%),女145例(52.35%);年齡18～65歲,平均(39.77±11.07)歲,平均受教育(9.82±4.50)年。健康組人群不同年齡及受教育程度分層下NCT-A、NCT-B測試結果及正常參考值上限見表1。

表1 健康組不同年齡及受教育程度分層下NCT-A、NCT-B測試結果及正常參考值上限

2.2 Stroop測試對MHE的診斷價值

2.2.1 肝硬化MHE組和單純肝硬化組患者測試結果 以NCT-A、NCT-B、ANT均異常作為MHE的診斷標準,185例肝硬化患者中有58例(31.35%)診斷為MHE,記作肝硬化MHE組;127例(68.65%)為單純肝硬化患者,記作單純肝硬化組。見表2。與單純肝硬化組相比,肝硬化MHE組患者NCT-A、NCT-B和Encephal App測試用時均延長,ANT個數降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 肝硬化MHE組與單純肝硬化組的分布情況 [例(%)]

表3 肝硬化MHE組和單純肝硬化組的各項測試結果比較

2.2.2 Encephal App測試對肝硬化MHE的診斷價值 ROC曲線分析顯示,Encephal App測試中的各項時間指標(Off time、On time和Off time+On time)對診斷MHE均有良好的AUC、敏感性及特異性,以Off time+On time取診斷臨界值212.199 s時可以最好的識別MHE,AUC、敏感性和特異性分別為0.762(P<0.05)、79.3%和61.4%。見圖1,表4。

圖1 Encephal App測試用于MHE診斷的ROC曲線

表4 Encephal App測試診斷MHE的ROC曲線分析結果

2.3 Stroop測試聯合NCT-A可有效診斷MHE 不同聯合診斷策略的ROC曲線分析顯示,Stroop測試聯合NCT-A/NCT-B/ANT的AUC分別為0.873、0.834、0.845。見圖2。交叉表分析發現,與單用Stroop測試(Off time+On time取值為212.199 s)相比,上述聯合診斷策略可顯著改善對MHE的診斷效能,其中,Stroop測試聯合NCT-A的診斷效果最佳。見表5。

圖2 Encephal App測試與NCT-A/NCT-B/ANT的不同聯合診斷MHE策略的ROC曲線

表5 單用Stroop測試與Stroop測試聯合NCT-A/NCT-B/ANT對MHE的診斷效能

3 討論

目前國內外尚無統一的MHE診斷標準,本研究參考2018版《肝硬化肝性腦病診療指南》[18]中提出的MHE診斷標準,即同時滿足傳統神經心理學測試中的任意兩項(NCT-A和NCT-B)、新的神經心理學測試中的一項ANT異常即診斷為MHE。由于多數神經心理學測試受年齡和受教育程度的影響,故本研究結合所在區域文化背景的實際情況,建立不同年齡及受教育程度分層下健康組的NCT-A、NCT-B的正常參考值范圍,從而提高MHE的診斷率,避免過度診斷及漏診。ANT是一項語義流利性測試,可反映某些神經心理學領域(執行功能、工作記憶及持續性注意力)的表現,已被驗證其對篩查MHE的臨床價值[19]。由于ANT受年齡和受教育程度的影響,具有“天花板效應”,但不受性別的影響,為此,Campagna等[17]建立簡化的ANT來平衡年齡和受教育程度對其結果的影響,考慮到ANT具有較好的跨文化適應性,且本研究納入研究對象的文化程度稍低,故我們參考上述研究制定的ANT診斷標準。

本研究納入的肝硬化患者既往多診斷為失代償期,本次就診時一般情況尚可,Child-Pugh肝功能分級多為A級的患者,我們發現在所有肝硬化患者中MHE的發病率為31.35%,而在肝功能分級為A級的患者中高達27.08%。比較單純肝硬化組和肝硬化MHE組的各項測試結果發現后者的表現均較前者差,提示肝性腦病早期即MHE階段尚存在注意力、記憶力、認知處理能力及精神運動速度等方面受損。故本研究認為對于無OHE的肝硬化患者,如果條件允許,無論肝功能情況如何,均建議進行MHE的篩查,以盡早發現MHE并及時給予有效的臨床干預,對疾病治療及預后轉歸均有重要意義。

既往研究發現,Encephal App測試指標中的Off time+On time是區分肝硬化患者中有或沒有MHE的最佳指標[10-12],本研究發現,當Off time+On time取診斷臨界值212.199 s時可以最好的區分肝硬化患者是否合并MHE,AUC、敏感性和特異性分別為0.762(P<0.05)、79.3%和61.4%,因此,我們認為Encephal APP測試是一種診斷MHE的簡便、有效的方法。值得注意的是,本研究結果與既往研究存在差異,Bajaj等[7]研究的最佳臨界值為274.9 s,AUC、敏感性及特異性分別為0.89、78%、90%;Zeng等[13]研究的最佳臨界值為186.63 s,AUC、敏感性及特異性分別為0.771、86.2%、59.3%。對此一種解釋是不同研究選用的研究對象的人口學信息不盡相同,另一種解釋是可能用于檢測MHE的測試策略不同,多數國內外研究僅根據PHES,或同時根據PHES和/或其他診斷工具(CFF/EGG等)的結果確定MHE的存在,而MHE是癥狀的連續體,并非在任何給定時間在每個患者中都可能出現每種癥狀,因此,不同的診斷策略可能會部分檢測出不同的患者。

由于肝硬化對神經功能的損害是彌散性的,而不同神經心理學測試或神經生理學檢查反映不同大腦功能區域的性能,僅應用單項測試對于診斷MHE可能存在某些局限性,不同檢測方法的聯合應用具有一定的相似性和互補性。有研究者為了更有效、更快速診斷隱匿性肝性腦病(CHE),將Encephal App測試與PHES測試的子測試相結合建立一種新的CHE診斷兩步法,比較所有的聯合診斷策略發現,以187 s作為Off time+On time的臨界值,隨后以NCT-B<-1或SDT<-1進行確認診斷的AUC和準確性最高,AUC為0.86,靈敏度為81.0%,特異度為91.9%,準確性為87.5%,陽性預測值為87.0%和陰性預測值為87.8%,且用時較單用PHES短[14]。一項多中心研究發現單用PHES/Encephal App測試與PHES+Encephal App測試的聯合方法對診斷CHE具有很好的一致性,并能預測OHE的發生,故研究認為單用PHES或Encephal App測試足以在臨床實踐中診斷CHE,盡管后者會產生較多的假陽性[20]。

本研究同樣發現單用Encephal App測試診斷MHE會出現較多的假陽性,從而降低診斷MHE的特異度,為此我們試圖通過Stroop測試分別聯合NCT-A/NCT-B/ANT的診斷策略優化對MHE的診斷效能。研究結果顯示,上述聯合診斷策略對診斷MHE均具有較好的AUC,與單用Stroop測試相比,聯合診斷策略可明顯改善對MHE的診斷效能。值得注意的是,Stroop測試聯合NCT-A對診斷MHE的正確率最優,我們的研究發現與既往研究存在一定的差異[14,21],可能的原因是對于MHE的診斷標準不同、納入肝硬化人群的疾病嚴重程度不一及文化背景存在差異等。

本研究也存在一定的局限性。HE多發生在肝硬化失代償患者,本研究中病例Child-Pugh B級27例、C級14例,早期發現HE病例較少。此外,由于本研究所納入的肝硬化患者多為既往診斷為失代償期,本次就診時一般情況尚可,Child-Pugh肝功能分級多為A級的患者,考慮到隨訪時間及患者依從性等方面,本研究未進行Stroop測試對OHE發作的預測價值方面的驗證。希望在不久的將來,通過多中心、大樣本的研究驗證基于中國人群Stroop測試驗證其對診斷肝硬化MHE的有效性及對遠期OHE發作的獨立預測價值,進一步探索更加適用于臨床實踐工作的MHE的聯合診斷策略。