妊娠期糖尿病患者血清葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽、成纖維細胞生長因子-23水平與產(chǎn)后糖代謝異常的關(guān)系

黃倩倩, 孫繼青, 劉 軍, 李景然

(1. 合肥京東方醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 安徽 合肥, 230013; 2. 安徽省婦幼保健院 檢驗科, 安徽 合肥, 230001)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠中期或晚期發(fā)病或首次診斷的葡萄糖耐受不良,是產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病(T2DM)的危險因素,與無GDM 病史的產(chǎn)婦相比, GDM患者產(chǎn)后患T2DM的風(fēng)險增高7倍[1]。為降低產(chǎn)后T2DM的患病風(fēng)險,建議GDM產(chǎn)婦產(chǎn)后進行終身的糖代謝評估,但產(chǎn)后T2DM篩查存在各種影響因素,患者對T2DM篩查建議的依從性不足,若能有效篩查出產(chǎn)后糖代謝異常的高危人群,可提高GDM患者產(chǎn)后糖代謝評估依從性,降低T2DM風(fēng)險[2]。葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)是一種腸促胰島素激素,通過腸道內(nèi)分泌細胞對營養(yǎng)物質(zhì)消耗的反應(yīng)而分泌,參與餐后代謝,可增加胰島素分泌并維持正常的葡萄糖耐量[3]。成纖維細胞生長因子-23(FGF23)是一種由骨細胞產(chǎn)生和分泌的糖蛋白,屬于內(nèi)分泌成纖維細胞生長因子的一個亞家族,參與維生素D代謝和血磷水平的調(diào)節(jié),與胰島素抵抗也存在密切關(guān)系[4]。本研究檢測GDM患者血清GIP、FGF23水平,分析其與GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的關(guān)聯(lián)性,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2022年8月收治的82例GDM患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 妊娠24～28周接受葡萄糖耐量篩查者,篩查前晚餐后禁食至少8 h; ② 經(jīng)葡萄糖耐量試驗證實為GDM者,符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn); ③ 書面知情同意本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 試管嬰兒或人工授精受孕者; ② 多胎妊娠者; ③ 孕前糖尿病或合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積等合并癥者; ④ 合并甲亢、甲減、腎上腺皮質(zhì)疾病等其他內(nèi)分泌疾病者; ⑤ 產(chǎn)后服用糖皮質(zhì)激素、利尿劑、解熱鎮(zhèn)痛藥等影響糖代謝分泌的藥物者; ⑥ 產(chǎn)后12周內(nèi)再次受孕者。所有患者產(chǎn)后12周門診復(fù)查,采用75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)評估糖代謝狀態(tài),糖代謝狀態(tài)包括糖代謝正常(空腹血糖<6.1 mmol/L, 糖負荷后2 h血糖<7.8 mmol/L)、空腹血糖受損(空腹血糖≥6.1～<7.0 mmol/L, 糖負荷后2 h血糖<7.8 mmol/L)、糖耐量受損(空腹血糖<7.0 mmol/L, 糖負荷后2 h血糖≥7.8～<11.1 mmol/L)、T2DM(空腹血糖≥7.0 mmol/L, 糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)[6]。將糖代謝正常者納入糖代謝正常組(n=66), 空腹血糖受損、糖耐量受損和T2DM者納入糖代謝異常組(n=16)。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 收集患者年齡、孕前和產(chǎn)后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、糖尿病家族史、孕次、產(chǎn)次、是否使用胰島素、新生兒體質(zhì)量、產(chǎn)后喂養(yǎng)方式。另收集診斷GDM時檢測的空腹血糖、糖負荷后1 h血糖、糖負荷后2 h血糖、空腹胰島素、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定,血脂采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)測定,空腹胰島素采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定。

1.2.2 血清GIP、FGF23水平檢測: 診斷GDM時采集清晨空腹靜脈血3 mL, 注入干燥試管,室溫靜置后取上層液離心(3 000轉(zhuǎn)/min離心5 min, 離心半徑15 cm), 提取上層血清保存于-80 ℃環(huán)境中備檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清GIP、FGF23水平, GIP試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(貨號ml027994), FGF23試劑盒購自上?？瓢┥锟萍加邢薰?貨號CB14924-Hu), GIP、FGF23試劑盒組內(nèi)變異系數(shù)分別為2.47、4.04,組間變異系數(shù)分別為3.08、5.46。儀器為Elx800酶標(biāo)儀(美國 Biotek 公司),測定450 nm波長下的吸光度,通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算樣品中GIP、FGF23的水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 糖代謝正常組與糖代謝異常組基線資料比較

糖代謝異常組的孕前BMI、空腹血糖、糖負荷后2 h血糖高于糖代謝正常組,母乳喂養(yǎng)比率低于糖代謝正常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01); 2組年齡、產(chǎn)后BMI、收縮壓、舒張壓、糖尿病家族史、孕次、產(chǎn)次、是否使用胰島素、新生兒體質(zhì)量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 糖代謝正常組與糖代謝異常組基線資料比較

2.2 糖代謝正常組與糖代謝異常組血清GIP、FGF23水平比較

糖代謝異常組血清GIP水平低于糖代謝正常組, FGF23水平高于糖代謝正常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表2。

表2 糖代謝正常組與糖代謝異常組血清GIP、FGF23水平比較

2.3 GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險因素

以孕前BMI、空腹血糖、糖負荷后2 h血糖、GIP、FGF23、喂養(yǎng)方式(賦值: 0=母乳喂養(yǎng), 1=人工喂養(yǎng))為自變量,以GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常為因變量(賦值: 0=否, 1=是),向后逐步法排除無關(guān)變量,孕前高BMI、高FGF23是GDM 患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險因素(P<0.05), 高GIP是保護因素(P<0.05), 見表3。

表3 GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險因素

2.4 GIP、FGF23預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的價值

GIP、FGF23、孕前BMI預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的曲線下面積(AUC)分別為0.717、0.625、0.699, GIP、FGF23、孕前BMI聯(lián)合預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的AUC為0.890, 高于GIP、FGF23、孕前BMI單獨預(yù)測的價值(Z=2.701、2.845、2.579,P<0.05), 見表4、圖1。

圖1 GIP、FGF23、孕前BMI預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的ROC曲線圖

表4 GIP、FGF23、孕前BMI預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的價值

3 討 論

GDM是妊娠期間母體β細胞對胰島素反應(yīng)缺陷導(dǎo)致的糖耐受不良,雖然GDM產(chǎn)婦糖耐量通常在分娩后恢復(fù)正常,但GDM與持續(xù)長期代謝功能障礙和顯性糖尿病的風(fēng)險升高有關(guān), GDM女性分娩后胰島β細胞分泌能力和胰島素敏感性的惡化速度更快,有GDM病史的女性發(fā)生產(chǎn)后T2DM及其并發(fā)癥的風(fēng)險較高,并且可能比無GDM的女性更早發(fā)生T2DM[7]。GDM女性產(chǎn)后T2DM的患病率為2.6%～70.0%, 與一般人群相比, GDM女性患T2DM的年齡相對較輕,患心血管疾病、非酒精性脂肪肝、腎臟疾病和發(fā)生早期死亡的風(fēng)險更高[8]。因此,有必要探討GDM向T2DM轉(zhuǎn)變的潛在原因,臨床多通過產(chǎn)后6～12周75 g OGTT篩查糖代謝異常風(fēng)險,但空腹血糖和OGTT后2 h血漿葡萄糖水平的鑒別能力有限,且具有滯后性,不能早期預(yù)測糖代謝異常風(fēng)險,故而需要一種簡化的和更準(zhǔn)確的標(biāo)志物對GDM患者產(chǎn)后的糖代謝異常風(fēng)險進行分層,以提高對糖代謝異常的識別效能。

GIP是一種由十二指腸和空腸黏膜上皮K細胞合成并分泌的肽激素,屬于胃腸調(diào)節(jié)肽家族的一員,GIP基因位于染色體17q21.3～q22, 具有顯著的促胰島素分泌活性,高脂和高碳水化合物膳食能刺激GIP的表達和分泌, GIP通過與胰島細胞膜上的GIP受體(GIPR)特異性結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A通路,開放鈣通道,促使鈣離子內(nèi)流,繼而刺激胰島素原基因轉(zhuǎn)錄,促使胰島素β細胞分泌胰島素,發(fā)揮降血糖的作用[9]。GIP在妊娠后血糖調(diào)節(jié)中起重要作用,既往研究[10]顯示GDM患者血清GIP水平顯著下降,較低的GIP與GDM發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)GIP與GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常也有關(guān),糖代謝異常組血清GIP水平低于糖代謝正常組, GIP是GDM產(chǎn)后糖代謝異常的保護性因素,表明GIP的正常分泌可能維持分娩后正常的糖耐量,降低糖代謝異常風(fēng)險, GIP表達降低則使其促胰島素分泌作用減弱,因此糖代謝異常風(fēng)險增加。分析可能的機制為: 首先, GIP可直接增強外周靶組織對胰島素的敏感性,增加胰島素的降糖作用[11]; 其次, GIP也被證明以旁分泌的方式作用于鄰近β細胞并促進β細胞存活,并刺激胰島α細胞釋放胰高血糖素樣肽-1,改善葡萄糖代謝[12]; 最后, GIP可通過激活5′-磷酸腺苷(AMP)依賴的蛋白激酶/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路,減少活性氧的產(chǎn)生,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),減少炎癥細胞因子的釋放,改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[13],降低產(chǎn)后糖代謝異常風(fēng)險。ROC曲線顯示,血清GIP水平可預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的風(fēng)險,提示臨床通過檢測孕中后期血清GIP水平可能識別產(chǎn)后糖代謝異常高危人群,對指導(dǎo)臨床GDM治療和產(chǎn)后糖代謝評估有重要的意義。

FGF23是一種骨髓來源的激素,在磷酸鹽和鈣代謝的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用, FGF23由成骨細胞和骨細胞分泌以應(yīng)對磷酸鹽水平升高,防止磷酸鹽在腎近端小管再攝取。FGF23還是維生素D激素產(chǎn)生的有效抑制因子,可通過抑制1-α-羥化酶活性阻止25-羥基維生素D向活性形式的轉(zhuǎn)化,反之當(dāng)維生素D和磷酸鹽水平增加時可刺激骨細胞FGF23的產(chǎn)生[14]。研究[15]顯示FGF23與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān),糖尿病患者血清FGF23水平增高與糖尿病腎病進展有關(guān), FGF23水平增高是T2DM患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度增加、動脈粥樣硬化的危險因素[16]。GDM患者血清FGF23水平也顯著增高,且與血脂血糖水平增高以及胰島素抵抗有關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)GDM患者血清FGF23水平增高是產(chǎn)后發(fā)生糖代謝異常的危險因素,說明FGF23水平增高可能提示產(chǎn)后糖代謝紊亂風(fēng)險,對臨床預(yù)防產(chǎn)后糖代謝異常有著積極的意義。FGF23參與GDM產(chǎn)后糖代謝異常的機制尚不清楚,推測可能是磷酸鹽和鈣代謝異常與糖代謝紊亂有關(guān),血清磷酸鹽水平降低可導(dǎo)致靜息細胞內(nèi)鈣濃度增高,胰島三磷酸腺苷的生成和胰島素分泌減少,引起血糖水平增高和糖代謝紊亂,而補充磷酸鹽有助于增加胰島素的敏感性,降低血糖[18]。另外, FGF23與胰島素抵抗也存在密切關(guān)系, FGF23通過激活磷酸肌苷3激酶/蛋白激酶B/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子叉頭盒蛋白O1負向調(diào)控胰島素水平,增加血糖水平,導(dǎo)致胰島素抵抗[4]。由此可見, FGF23水平增高可能抑制胰島素分泌,增加胰島素抵抗,進而增加產(chǎn)后糖代謝紊亂的風(fēng)險。ROC曲線分析顯示, FGF23預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝紊亂的AUC為0.625, 表明FGF23可作為GDM患者產(chǎn)后糖代謝紊亂的標(biāo)志物,為臨床產(chǎn)后糖代謝紊亂預(yù)測提供參考。

回歸分析結(jié)果顯示產(chǎn)前高BMI與GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常也有關(guān),說明肥胖可能增加產(chǎn)后糖代謝異常以及罹患T2DM風(fēng)險,這與肥胖導(dǎo)致糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗有關(guān)。ROC曲線顯示,聯(lián)合GIP、FGF23和產(chǎn)前BMI可提高對GDM患者產(chǎn)后糖代謝紊亂的預(yù)測價值,表明GIP水平降低、FGF23水平增高且BMI增加預(yù)示更高的糖代謝紊亂風(fēng)險。

綜上所述, GDM產(chǎn)后糖代謝紊亂患者血清GIP水平降低, FGF23水平增高,低水平GIP和高水平FGF23與產(chǎn)后糖代謝異常有關(guān),檢測血清GIP和FGF23水平有助于預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的風(fēng)險。