評估FeNO水平對奧馬珠單抗在重度過敏性哮喘患者早期治療療效的預測能力

雷莉娟 陳亮 張博瑞 薛克營 張勁農 蔡熒煌

支氣管哮喘患者的生物學特性不盡相同,可根據T輔助2型(Th2)細胞和2型細胞因子表達、外周血嗜酸性粒細胞絕對計數、總IgE、特異性IgE和呼出氣一氧化氮濃度(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)等生物標志物,將支氣管哮喘分為高Th2和低Th2兩種類型,以預測對生物治療的反應[1-3]。起初認為奧馬珠單抗(Omalizumab)治療哮喘的機制是通過結合循環中免疫球蛋白E(IgE),阻止IgE與嗜堿性粒細胞和肥大細胞表面表達的IgE高親和力受體(FcεRI)結合,通過抑制過敏反應緩解哮喘癥狀[4]。但近年來臨床研究資料分析表明, Th2生物標記物,如血液嗜酸性粒細胞計數和FeNO,較總IgE和特異性IgE水平更能有效預測奧馬珠單抗平喘療效[3, 5],提示高Th2哮喘患者更有可能獲益于奧馬珠單抗治療。美國胸科學會(ATS)將具有哮喘癥狀且FeNO>25 ppb視為哮喘控制不良[6],但我國人群研究提示FeNO>30 ppb才能認為氣道存在嗜酸性細胞炎癥[7-8],我國哮喘患者FeNO值采取何種界值,才能視為是哮喘控制良好尚不得而知,為此,我們進行了病例對照研究,以期為哮喘治療提供借鑒。

資料與方法

一、基本資料

1 一般資料 收集從2019年3月1日至2021年7月31日期間來自廈門長庚醫院呼吸與危重癥醫學科的重度過敏性哮喘患者數據。根據GINA指南推薦,第4～5級別中至重度哮喘患者具有Omalizumab的使用指征。選擇接受Omalizumab治療的患者44例,采用Omalizumab 300mg每4周皮下注射的方案,在治療12周后,按GINA指南的哮喘控制水平,分為控制組和未控制組。基線評估變量包括性別、年齡、ACT評分、是否多種過敏原過敏、過去4周白天及夜間急性加重次數、肺功能(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、PEF25%-75%)、FeNO。該研究通過省自然課題組院內倫理專家組倫理評核(XMCGIRB2021015)。

2 入選標準 重度過敏性哮喘患者:(1)IgE 相關的重度持續性過敏性哮喘。(2)成人和 6 歲以上兒童的過敏性哮喘。(3)盡管經過 GINA 指南推薦的第4步治療措施,哮喘仍處于未控制狀態。(4)此類患者血清IgE>100 IU/mL,而且至少對一種以上的過敏原常年致敏。

3 排除標準 (1)類似哮喘癥狀的混雜情況,如COPD、支氣管擴張癥、間歇性喉梗阻以及合并心血管疾病的患者。(2)預計Omalizumab單次注射劑量小于300 mg者。

4 評估標準 哮喘臨床控制評估標準(最近4周以上):臨床控制評估分為控制、部分控制、未控制3個等級。控制標準:滿足以下所有條件:白天無癥狀或≤2次/周;無活動受限;無夜間癥狀或憋醒;無需使用急救治療或≤2次/周;肺功能正常。部分控制:出現以下任何一項:白天無癥狀或>2次/周;有活動受限;有夜間癥狀或憋醒;急救治療>2次/周;肺功能檢查PEF或FEV1<正常預計值或個人最佳值的80%。未控制:出現≥3項哮喘部分控制的表現。

5 Omalizumab使用方法 藥品說明書建議根據基線IgE(IU/mL)和體重(kg)水平,確定合適的給藥劑量和給藥頻率。每次給藥劑量為75～600 mg,按照需要分1～4次皮下注射。本研究入選患者群體使用過程中,按照基線IgE水平以及體重,一次注射劑量均在300～600 mg范圍,但因為早期藥物未進入醫保報銷范圍,部分患者一次使用量計算大于300 mg的患者由于經濟原因,經患者同意后均采用固定劑量300 mg每四周一次的皮下注射。對人群中預計Omalizumab一次注射劑量小于300 mg的予以排除,同時按藥品說明書建議劑量使用。

二、 統計學方法

結 果

一、影響治療早期療效的因素

經過單因素卡方檢驗以及獨立樣本非參數檢驗分析,可能影響治療早期(12周)療效的因素為FeNO水平(P<0.001)、FEV1%(P=0.008)、FEV1/FVC(P=0.035)、PEF25%-75%(P=0.032)。性別、年齡、是否多重過敏并不影響治療的早期療效。經過多因素二元Logistic回歸分析,治療前基線FeNO水平是影響Omalizumab在重度過敏性哮喘患者早期治療的有效的獨立影響因子(OR:1.052; 95%CI:1.008～1.098)(詳見表1、2)。

表1 單因素分析影響治療早期療效的因素[M(P25,P75)]

表2 參與多因素二元Logistic回歸分析的臨床變量

二、FeNO水平在Omalizumab對重度過敏性哮喘控制的預測能力

針對檢驗結果變量,計算約登指數,約登指數=敏感度-(1-特異度);取約登指數最大值0.737,對應的FeNO值為23.5ppb。其中,敏感度為0.968,特異度為0.769。因此,對于治療前FeNO水平增高(≥23.5ppb)的患者,使用Omalizumab可獲得早期哮喘控制(見圖1)。

圖1 FeNO水平在Omalizumab對重度過敏性哮喘控制的預測能力

討 論

支氣管哮喘的Th2炎癥是由Th2淋巴細胞和固有2型淋巴樣細胞產生的IL-4、IL-5和IL-13細胞因子驅動[9],導致嗜酸性粒細胞炎癥,杯狀細胞增生,氣道高反應性和IgE分泌[10]。FeNO作為IL-13介導的2型氣道炎癥的間接標記物,被推薦用于監測哮喘2型炎癥,以評估哮喘控制水平[6, 11]。近年發現,對包括皮質激素在內常規平喘治療無效的哮喘和過敏性鼻炎患者,70%以上可以獲益于奧馬珠單抗治療[12-13],其機制可能與皮質類固醇敏感性恢復、伴隨外周血嗜酸性粒細胞減少和FeNO減低有關[12]。

經過單因素卡方檢驗以及獨立樣本非參數檢驗分析,我們發現經過奧馬珠單抗治療12周后,與哮喘良好控制的變量有NO水平(P<0.001)、FEV1%(P=0.008)、FEV1/FVC(P=0.035)、PEF25%-75%(P=0.032);而性別、年齡、是否多重過敏與治療療效并不相關(表1),治療前基線FeNO水平是影響奧馬珠單抗治療重度過敏性哮喘患者療效有效的獨立影響因素(OR:1.052; 95%CI:1.008～1.098);而治療前是否合并多重過敏,并不影響治療的早期療效。對于治療前FeNO水平增高(≥23.5ppb)的患者,使用奧馬珠單抗,可獲得早期哮喘控制。結合ROC分析和約登指數,FeNO值為23.5ppb可作為奧馬珠單抗良好控制嚴重哮喘的預測界值,敏感度和特異度分別為:0.968,0.769。這個界值,與ATS采納的≤22～25 ppb的哮喘良好控制界值相近[6]。國內多中心聯合調查的健康成人FeNO值,均值為16 ppb,其95%置信區間(偏態分布)為5～30 ppb[7], 本組哮喘控制良好患者的FeNO值(23.5ppb)處于其95%置信區間,但高于其均值16 ppb。

本研究存在一下局限性:(1)納入患者包括成人和兒童,后者的FeNO水平通常低于成人。(2)樣本量偏小。(3)未予以長期隨訪,僅做了12周的療效評估和FeNO動態監測,未進行長期的隨訪觀察。需要進一步的研究中加以彌補。

常規平喘治療無效的重癥哮喘患者可以獲益于奧馬珠單抗治療,預測奧馬珠單抗良好控制嚴重哮喘的FeNO預測界值為23.5ppb,與ATS推薦的界值22～25 ppb接近。