壞死性結節病樣肉芽腫病1例報道并文獻復習

丁玲 陳澄 穆傳勇 馮薇 黃建安

壞死性結節病樣肉芽腫病(necrotizing sarcoid granulomatosis, NSG)是1973年由Liebow[1]所描述的一種罕見的疾病,該疾病有三個主要特征:組織學上,存在結節樣肉芽腫伴血管炎和壞死;影像學上,多發肺結節,無肺門或縱隔淋巴結腫大;在臨床上,這個過程是良性的,只需要很少的治療或不需要治療。發病機制不明,部分學者認為感染因素,如非典型病原體、真菌感染、機體免疫紊亂和家族遺傳可能與NSG發病有關系[2]。NSG在女性中更常見,發病年齡在20歲至60歲之間[1,3]。本文結合1例NSG患者的臨床資料及診治經過并復習相關文獻,以提高對壞死性結節病樣肉芽腫病的認識。

病例資料

患者,男性,55歲,因“咳嗽、咳痰伴乏力1年余,加重半年”入院。自訴1年余前出現咳嗽,咳白痰,伴有乏力,活動后明顯。2020年2月29日至當地醫院就診,查胸部CT提示:兩肺高密度影;右肺門影顯示較大;縱隔內多發淋巴結腫大伴鈣化。結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性,血沉31 mm/h,血常規、生化、結核分枝桿菌抗體、痰涂片找抗酸桿菌、腫瘤指標陰性。當地予以抗感染治療無吸收,不排除結核感染,2020年3月5日起予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺抗結核治療,抗結核治療8月后復查CT提示病灶較前增大,查痰涂片找抗酸桿菌、結核X-pert、PPD試驗陰性。2020年11月16日行支氣管鏡檢查,右上葉支氣管灌洗送培養及結核X-pert均陰性,刷檢找脫落細胞、抗酸桿菌及霉菌均陰性。予7組、11R組淋巴結穿刺活檢,病理:送檢組織大部分為軟骨組織及壞死組織,伴碳沫沉積及少許炎細胞浸潤(圖1A)。

圖1 A:ES7組織:大部分為軟骨組織及壞死組織(HE×100);B:TBLB右上葉后段粘膜組織:見肉芽腫性炎,未見壞死(HE×200);C:TBLB右上葉后段粘膜組織:抗酸(-)(×200);D:TBLB右上葉后段粘膜組織:六銨銀(-)(×200);E:TBLB右上葉后段粘膜組織:PAS(-)(×200);F:經皮右上肺穿刺:小灶肉芽腫形成(HE×40);G:支氣管粘膜組織:非壞死性上皮樣肉芽腫結節(HE×40);H:支氣管粘膜組織:非壞死性上皮樣肉芽腫結節(HE×200);I:肺組織大面積壞死(箭頭所示)(HE×40)

患者近半年來咳嗽、咳痰加重,至我院門診就診,多次痰找抗酸桿菌陰性,復查胸部增強CT(2021年5月25日)示:右肺肺尖見一大小約38 mm×27 mm×35 mm團塊狀軟組織密度影,可見分葉及毛刺,鄰近胸膜增厚牽拉,增強后可見不均勻強化,右肺門旁見大片高密度影,局部支氣管狹窄,雙側胸膜可見多發結節樣增厚,兩肺多發實性結節?？v隔及兩肺門可見腫大淋巴結(圖2A-F)?，F患者為進一步治療于2021年6月4日收住我科。既往右眼虹膜炎病史10年。否認慢性病史、過敏史、家族遺傳病史。入院查體:T 37.0℃,P 82次/分, R 18次/分, BP 130/67 mmHg,無皮疹,全身淺表淋巴結未及腫大。雙肺呼吸音粗,未聞及明顯干、濕性啰音,右眼視物模糊,余查體無異常。入院后檢查:T-SPOT.TB:陽性;CRP:15 mg/L;血管緊張素轉換酶(ACE):46U/L(正常5-52U/L);眼底檢查提示右眼虹膜炎表現:右眼虹膜后粘連,瞳孔不規則,擴大,直徑約7 mm,LR(-),晶體輕混,左眼正常。血常規、生化、痰培養、痰涂片找抗酸桿菌、痰涂片找霉菌、真菌培養、尿鈣、隱球菌莢膜抗原、ANA抗體譜、肌炎抗體譜、ANCA、垂體全套、胸痛組套均陰性。于2021年6月8日行氣管鏡檢查,于右上葉后段行TBLB送病理:(右上葉后段粘膜組織)肉芽腫性炎,未見壞死。特殊染色:抗酸(-),六銨銀(-),PAS(-)(圖1B-E)。刷檢涂片未找到異型細胞、結核菌、霉菌。于2021年6月16日,行CT引導下經皮肺穿刺活檢,病理:(右上肺穿刺)送檢纖維膠原及少量淋巴細胞,炭末色素沉積,小灶肉芽腫形成(圖1F)。2021年6月28日,予TBLB及經皮肺穿刺組織蠟塊再切片請外院病理專家會診:(右肺上葉后段粘膜組織):送檢支氣管粘膜組織內見上皮樣肉芽腫結節,伴小灶壞死;(右肺上葉穿刺活檢):送檢肺組織示壞死性肉芽腫性肺炎。特殊染色:抗酸(-),GMS(-),PAS(-)。結合患者臨床過程,診斷壞死性結節病樣肉芽腫病(見圖1G-I)。2021年6月29日開始予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg,qd靜滴治療,患者咳嗽及乏力癥狀明顯好轉。

圖2 治療前CT(2021年5月25日)(肺窗A-C,縱隔窗D-F):右肺肺尖見一大小約38 mm×27 mm×35 mm團塊狀軟組織密度影,可見分葉及毛刺,鄰近胸膜增厚牽拉,增強后可見不均勻強化,右肺門旁見大片高密度影,局部支氣管狹窄,雙側胸膜可見多發結節樣增厚,兩肺多發實性結節。縱隔及兩肺門可見腫大淋巴結

2021年7月5日出院改口服,并逐漸減量。激素治療23 d后復查胸部CT(2021年7月21日),病灶較前(2021年5月25日)明顯吸收(圖3A-F)。已于2022年4月20日停藥,無不適主訴。

圖3 激素治療23 d后復查胸部CT(2021年7月21日)(肺窗A-C,縱隔窗D-F):病灶較前(2021年5月25日)明顯吸收

討 論

本病例為50歲男性,以咳嗽、乏力為主要癥狀,CT提示兩肺多發病灶伴右肺門增大及縱隔多發淋巴結腫大,當地醫院予抗感染治療無效后予抗結核治療8月后病灶增大,至我院后經氣管鏡及經皮肺穿刺活檢,病理標本請外院病理科專家會診后最終診斷為NSG,經激素治療后肺部病灶明顯吸收。

NSG是一種非常罕見的疾病,目前全球范圍內報道約200多例。Rosen等[4]文獻復習顯示絕大多數NSG(88%)患者出現肺部或全身癥狀,呼吸道癥狀包括干咳、呼吸困難、胸痛、胸悶;全身癥狀包括發熱、胸痛、胸悶、體重減輕、盜汗、乏力、關節痛等。通常報道的三種主要實質CT特征:多發結節、孤立結節和肺浸潤[5]。NSG的一個特征是肺門或縱隔淋巴結腫大,目前還存在一些爭議。在最早的報道中,胸片是唯一的X線檢查形式,淋巴結腫大被認為是不常見的,Liebow[1]和Koss[2]報告的肺門或縱隔淋巴結腫大在研究的系列中不到10%。后續文獻逐漸發現較多NSG合并肺門或縱隔淋巴結腫大的病例。Churg[6]估計肺門或縱隔淋巴結腫大在研究的NSG病例中大約有65%。放射學上,胸膜受累以前未被發現或不常見[7]。然而,Churg[6]發現17%的NSG患者有胸膜疾病的組織學證據,Koss[2]等發現約三分之一的NSG患者有胸膜病變。

Strickland-Marmol等[8]匯總115例NSG患者的臨床和組織學特征,指出NSG幾乎只累及肺部,但皮膚、皮下組織、腎臟、淚腺、胃腸道、眼眶、肝臟和脊柱也可累及。Rosen等[4 ]認為12%的病例有肺外受累,以眼部受累為主,11%至83%的患者可能會發生眼部受累,眼睛或眼眶的任何部分都可能受到影響。Karpathiou等[9]指出三分之一的NSG病例有肺外受累,以眼為最常見,占12.5%。本病例亦存在眼累及,表現為虹膜炎。

非干酪樣上皮細胞肉芽腫、肉芽腫性血管炎和壞死是NSG的主要病理特征[1,2]。在Quaden等[3]的14例病例研究中,所有病例均通過外科手術診斷NSG,鏡檢顯示所有標本均有肉芽腫、壞死和血管炎。3例患者在外科手術前進行支氣管鏡活檢,1例僅發現結節樣肉芽腫,但未發現NSG的其他病理特征即血管炎和壞死。4例患者在外科手術前行經皮肺穿刺,發現非特異性炎癥3例,均無NSG診斷依據。故我們認為不同的診斷技術有不同的診斷率,外科手術標本病理壞死和血管炎陽性率更高。發現壞死和血管炎的可能性與檢查的組織數量成正比,外科手術標本組織數量大,發現壞死和血管炎的陽性率更高。我們報告的這例患者病理有典型的非干酪樣上皮細胞肉芽腫、大面積的壞死,雖病理暫未發現血管炎的表現,考慮與病理標本為非外科手術標本,標本組織量較少有關。

NSG與肺結核病理均存在肉芽腫和壞死表現,需重點鑒別。NSG的肉芽腫為非干酪樣上皮細胞肉芽腫,為典型的結節病肉芽腫表現,肺結核的肉芽腫為干酪樣壞死性肉芽腫;NSG的壞死為大面積梗死樣壞死,肺結核的壞死為無定形特征的壞死;NSG有肉芽腫性血管炎,常具有破壞性,肺結核肉芽腫性血管炎很罕見[9]。李點等[10]研究結果顯示,T-SPOT.TB鑒別診斷肺結核的AUC為0.758,敏感度為80.85%,特異度為63.82%,雖然敏感度較高,但特異度較低。本病例雖然T-SPOT.TB陽性,影像學表現亦不能排除肺結核,但結核X-pert、PPD試驗、多次痰找抗酸桿菌陰性,氣管鏡活檢、灌洗、刷檢病原學及肺穿刺活檢、特殊染色等均無結核依據,且經三聯抗結核治療8月病灶無吸收,后續予激素治療后短期內病灶明顯吸收,故肺結核診斷不成立。

NSG與典型結節病的不同之處是存在顯著的非干酪樣壞死和融合性肉芽腫性炎癥,通常伴有肉芽腫性血管炎[2]。與結節病最密切相關的鑒別診斷是,NSG有廣泛的壞死,肺門或縱隔淋巴結腫大的患病率降低[5,11]。ACE濃度升高在NSG中少見,而60%的活動性結節病患者中,ACE的濃度升高[12]。我們報道的病例存在融合性肉芽腫性炎癥,且其病理有大面積壞死的表現,ACE陰性,與典型的結節病不符。NSG和結節病似乎有不同的表現,但這兩種疾病是否為不同的實體仍存在爭議。Quaden[3]等認為,臨床(系統性癥狀的頻率和嚴重程度)、生物學(正常ACE水平)和特定的組織病理學數據足以表明NSG是一個單獨的實體,與結節病稍有不同。Rosen[4]認為這兩種疾病在臨床、影像學和病理特征上有驚人的重疊,強烈支持這樣的結論:NSG是以前未被認識到的結節病的表現,本質上與結節性結節病相同,前提是感染病因可以合理地排除。

另一種重要的鑒別診斷是韋格納肉芽腫,現在稱為肉芽腫性多血管炎,與韋格納肉芽腫不同,NSG患者沒有上呼吸道疾病、腎炎或系統性血管炎[5]。韋格納肉芽腫病在臨床病程和病變分布方面往往具有特征性的臨床表現,血清c-ANCA水平的升高可能進一步支持這一觀點。組織學上,韋格納肉芽腫有明顯的急性炎癥成分,伴有大量節段性中性粒細胞和壞死性血管炎。NSG非干酪樣上皮細胞肉芽腫可侵襲血管壁和管腔,形成肉芽腫性血管炎和凝固性壞死病變,淋巴細胞、多核巨細胞等炎癥細胞可浸潤肺血管壁,引起血管腔嚴重狹窄或閉塞,并形成血管周圍肉芽腫[1,6]。我們報道的病例,無上呼吸道疾病、腎炎或系統性血管炎表現,ANCA陰性,組織學上無中性粒細胞和壞死性血管炎,故可排除韋格納肉芽腫。

NSG對皮質類固醇治療敏感,一般預后良好[3]。但隨著對該病認識的深入以及隨訪時間的延長,預后不良的病例報道越來越多。有報道也出現了糖皮質激素長期維持治療的嚴重并發癥,如真菌感染、肺腫瘤甚至死亡[2,6]。因此,臨床需要特別注意NSG的長期糖皮質類固醇治療反應。一旦癥狀加重,近期出現單發結節或空洞性病變,需進一步檢查,包括活檢。

綜上所述,NSG是一種罕見的良性肉芽腫病,診斷前需排除肺結核、不典型分枝桿菌、真菌、寄生蟲引起的慢性肉芽腫病。由于臨床表現、實驗室檢查、影像學表現特異度不高,診斷依賴于組織病理學,臨床上常因臨床認識不足而被誤診為結節病、肺結核或肉芽腫性血管炎,臨床上應對該病提高警惕。當出現典型結節病樣肉芽腫表現時,需進一步病理明確有無壞死、血管炎表現,外科手術大標本病理確診率更高。NSG通常對糖皮質激素有反應,一般預后良好。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

致謝 感謝南京鼓樓醫院孟凡青主任在病理診斷方面提供的幫助。