肺肝樣腺癌1例并文獻復習

劉耕榕 李桂湖 李文斌 曾瑞兵

肺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung,HAL)是一種臨床罕見的具有肝樣分化或肝細胞癌特征的肺腺癌,伴或不伴AFP(alpha-fetoprotein,AFP)升高,侵襲性強,多數確診時為晚期,預后差。1981年Yasunami等[1]報道1例罕見肺癌伴高水平AFP,1990年Ishikura等[2]首次將其定義為HAL。病因及發病機制尚不清楚。我們參考國內外文獻,同時結合我院1例老年男性HAL患者診治情況進行分析和討論,以加深對其的認識。

病例資料

患者,男性,83歲,因全身多發腫塊10年于2021年8月27日入院。10年前發現劍突下有一腫物,棗核大,質偏軟,未重視。近期左上肢、胸腹背部多發腫塊,為求進一步診治遂來我院。發病以來,精神、飲食、睡眠差,二便正常,體重減輕2kg。既往體健,吸煙50年,20支/日,無家族性遺傳病史。查體:左上肢及腋下、左胸背部、劍突下、右腹部可及多發大小不一腫塊,質韌,界清,活動可,最大約5×1。腫瘤標志物:癌胚抗原7.42 ng/mL,甲胎蛋白750 ng/mL,糖類抗原125 64.50U/mL,細胞角蛋白19片段4.38 ng/mL,胃泌素釋放肽前體140.5 pg/mL。血常規、尿糞常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、心肌酶譜、甲狀腺功能無異常。顱腦+胸部CT平掃示:(1)左肺門腫塊,考慮腫瘤性病變(大小約4.4×4.0)(圖1)。(2)縱隔淋巴結增多,雙側胸膜局限性增厚。(3)雙側鎖骨區淋巴結增多增大。(4)前胸后背部皮下多發大小不等結節,考慮轉移。(5)雙腎上腺結節。(6)顱腦未見異常。全腹CT平掃示:(1)雙腎周間隙、腎門區、后腹壁、腰背部及前腹部皮下多發腫塊,考慮轉移。(2)腸系膜及腹膜后、雙側腹股溝多發腫大淋巴結,考慮轉移。胃腸鏡無明顯異常。8月30日行左前胸壁、左后背部皮下腫物切除術,病理檢查結果示:(左前胸、左后背部)轉移性腺癌,見大量神經累犯,外周脂肪組織見癌累及,(左后背部)墨汁切緣(+),結合免疫組化表型,需排除病變是否為胃來源。免疫組化:(#3)CK5/6(-),P63(-),P40(-),CK7(-),TTF-1(-),NapsinA(-),Ki67(+,LI 80%);(#9)CK5/6(-),P63(-),P40(-),CK7(少量+),TTF-1(-),NapsinA(-),S-100(-),PSA(-),GCDFP-15(-),GATA-3(+),ER(-),PR(-),E-Cadherin(弱+),P120(膜+),CK20(-),Villin(+),CDX-2(-),SATB-2(-),PAX-2(-),HER-2(0),β-catenin(+),Ki67(+,LI 80%)。湖北省人民醫院PET-CT檢查考慮惡性腫瘤全身多發轉移,肺來源可能。病理會診:肺肝樣腺癌。基因檢測:PD-L1 20%,EGFR、HER-2、MET陰性。予卡瑞利珠單抗200mg聯合白蛋白結合型紫杉醇200mg D1+卡鉑 400mg D1 q3w治療。3周期后復查左肺門腫塊、前胸后背部皮下結節明顯縮小。繼續使用卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇維持治療4周期。2022年7月1日復查全腹CT平掃+增強示:雙側腎上腺占位,轉移可能。家屬放棄治療出院。

圖1 患者胸部CT平掃圖:可見左肺門腫塊,大小約4.4 cm×4.0 cm

討 論

HAL好發于吸煙的中老年男性,發病年齡36～82歲,平均年齡60歲。發病部位以肺上葉居多,尤其是右肺上葉,部分發生在下葉,很少發生在中葉。腫瘤體積較大,中位直徑8.2(3.5～11)。早期常無明顯臨床癥狀,晚期主要表現為咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸悶、呼吸困難、胸背部疼痛、厭食、乏力、體質量減輕、下肢浮腫,與一般肺癌相似。確診時常處中晚期(Ⅲ 或 Ⅳ期),可轉移至牙齦、扁桃體、心包、肋骨、椎體、腦、肝、小腸、腎上腺、輸精管等處[3-4]。病因和發病機制尚不清楚。該患者有重度吸煙史,以全身多發腫塊為主要表現,易誤診。本病例初診時全身多發轉移,與文獻報道基本一致。HAL的影像學表現無特異性,PET-CT有助于診斷。

HAL的確診依賴病理形態學、免疫組織化學。2014年Haninger等[5]提出HAL的診斷標準:①腫瘤可為單純肝樣腺癌,或伴典型腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細胞或神經內分泌癌成分。②AFP和其他肝細胞分化標志物陽性不是必須。③具有肝細胞癌形態特征但不產生AFP的腺癌稱為AFP陰性HAL。HAL鏡下主要由腺癌區、肝樣區和非肝樣區構成。多數腺癌區呈管狀和乳頭狀;肝樣區則呈典型的肝細胞形態,癌細胞大,多邊形,胞質嗜酸性或透明,可見糖原染色陽性小體,核大深染,間質多血竇,常有壞死;有些病例癌細胞呈脂肪變性或見膽汁分泌,部分出現印戒樣細胞或神經內分泌分化。免疫組織化學上HAL常表達HepPar1、Hepatocyte、CK7、CK18、HEA125、MOC31、EPCAM、GPC-3(部分或全部陽性)。血清AFP升高或免疫組化表達有助其診斷[4,6]。需注意與肝細胞癌肺轉移、肺腺癌、其他部位肝樣腺癌肺轉移(如胃、卵巢、子宮)、生殖細胞腫瘤鑒別。

目前,HAL尚無標準治療方案,治療策略與肺腺癌相似。治療方法包括:手術切除、放療、化療、靶向及免疫治療。對于早期HAL,首選根治性手術治療。對于晚期病例,化療、放療、靶向及免疫治療都可選擇。Hou等[7]建議所有HAL患者都行肺癌驅動基因檢測(最好使用二代測序技術)。以鉑為基礎的化療聯合放療是臨床常用的有效治療措施。鉑為基礎的化療聯合靶向治療已成為新策略。靶向及免疫治療越來越獲認可。Valle等報道1例Ⅳ期HAL患者采用培美曲塞+順鉑化療聯合轉移灶局部放療獲得了55個月的總生存期(overall survival,OS),提示晚期HAL從放化療中可能獲益。Chen等[9]報道1例EGFR T790M突變的晚期HAL患者,服奧希替尼獲8個月的無進展生存期(progression-free survival,PFS)。Gavrancic等[10]報告EGFR野生型Ⅳ期HAL患者使用索拉非尼聯合含鉑雙藥化療達到48個月的生存獲益。Xu等[11]報道1例AFP相關HAL ⅣA期患者,給予白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑聯合帕博利珠單抗治療2周期進展,換吉西他濱+奧沙利鉑化療,同時繼續使用免疫治療,腫瘤繼續增大,AFP持續升高,隨后給予索拉非尼400mg 2次/日,40天后腫瘤明顯縮小,AFP下降。患者PFS超過9個月,OS超過13個月,索拉非尼也許是無法手術切除且經多線治療的晚期HAL患者的可行選擇。免疫治療方面,Basse[12]報道1例Ⅳ期HAL患者,PD-L1檢測陰性,錯配修復缺陷(deficient mismatch repair,dMMR),使用度伐利尤單抗獲部分緩解。研究表明,HAL伴PD-L1≥1%或dMMR從免疫治療中可能獲益。FAT1突變可能是潛在的治療靶點。未來,免疫檢查點抑制劑(包括CTLA-4、PD-1或PD-L1)可能會成為新武器[13]。

總之,HAL罕見,病因和發病機制尚不明確,臨床表現無特異性,確診仍靠病理及免疫組化檢查,目前尚無統一治療方案,建議首選完整手術切除,晚期患者發生轉移無法手術時,可予以放化療。隨著HAL病例的不斷積累和治療手段的不斷豐富,有望進一步提高HAL的臨床療效。