1例健康供者應用重組人粒細胞集落刺激因子所致的彌漫性肺泡出血

劉建影 宮國華 劉景嬌

本文報告了1名健康的外周造血干細胞移植供者,在移植前給予重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte stimulating factor, rhG-CSF)動員干細胞,用藥2天后出現咯血及進行性加重的呼吸困難,胸部CT提示雙肺彌漫性滲出性改變,明確為彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage,DAH),經甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊及無創機械通氣等治療后,臨床癥狀緩解,復查胸部CT雙肺病灶吸收。本文將結合此病例,探討彌漫性肺泡出血的病因及重組人粒細胞集落刺激因子引起肺泡出血的機制。

病例資料

患者,男性,42歲,無吸煙、飲酒等不良嗜好,既往身體健康,外院皮下注射rhG-CSF 1天后,出現胸悶、氣短,并呈進行性加重,2天后出現咯血及呼吸困難,無胸痛心悸,無頭暈頭痛,無惡心嘔吐,無發熱,2022年5月19日以“咯血原因待查”收入我科住院治療。入院時體格檢查:外周指脈氧86%(未吸氧),口唇輕度發紺,雙肺呼吸音粗,可聞及細小濕性啰音,余查體未見陽性體征。完善凝血功能、抗核抗體18項,總IgE、肝腎功能電解質、B型鈉尿肽前體、心肌酶譜、尿、便常規均未見異常,一般細菌培養未發現致病菌,血培養陰性。血氣分析:未吸氧,pH 7.42,PaCO250.6mmHg,PaO254mmHg。胸部CT:兩肺彌漫性滲出改變(圖1),血常規結果(如表1),心臟超聲、下肢靜脈超聲、心電圖均正常,結合其臨床表現、體征及輔助檢查、檢驗結果,明確診斷DAH、Ⅱ型呼吸衰竭,可排除肺血栓栓塞,應用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 80mg 2次/日 靜脈輸注沖擊治療,同時給予無創呼吸機輔助呼吸,患者咯血量逐漸減少,胸悶好轉,3天后將甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至 40mg 2次/日,復查動脈血氣:pH 7.38,PaCO252mmHg,PaO263mmHg,因仍存在Ⅱ型呼吸衰竭,繼續應用無創呼吸機輔助呼吸。5月25日將靜脈激素減量至 40mg 1次/日,患者咯血逐漸停止,胸悶明顯好轉,外周血氧飽和度逐漸回升,復查血氣分析提示為低氧血癥,氧合指數大于300,二氧化碳分壓正常,遂停用呼吸機,改為鼻導管低流量吸氧2～3L/分。5月28日停用靜脈激素,脫氧狀態下,外周血氧飽和度波動在 95%～96%,日常一般活動后無胸悶、氣短。治療11天后,復查胸部CT雙肺滲出性病變基本吸收(圖2)。

圖1 2022年5月18日胸部CT:兩肺見彌漫性斑片、結節狀滲出陰影 A:上肺;B:中肺;C:下肺

圖2 2022年6月1日胸部CT:兩肺滲出性陰影已吸收 A:上肺;B:中肺;C:下肺

表1 血常規變化情況

討 論

DAH的病因可分為感染因素和非感染性因素,在免疫功能低下的患者中,主要是病毒及真菌的感染所致,如(巨細胞病毒、腺病毒、肝炎病毒、肺孢子菌、曲霉菌等),在骨髓移植后的患者中,巨細胞病毒為最常見病原體[1],在免疫功能正常的患者中,導致DAH的感染性因素為金黃色葡萄球菌、登革熱、鉤端螺旋體病及瘧疾等[2]。

非感染性因素中,最常見的是結締組織病相關[3],其次是血管炎相關的,藥物是引起DAH的另一個非感染性因素,Stacey[4]報道了3例應用吡非尼酮后的DAH。 Saeki[5]等報道了1例應用奧希替尼引起的DAH及 Kanaoka[6]報道了PD-L1制劑度伐利尤單抗所引起的DAH,Nicholas[7]等報道的3例移植受者的免疫抑制藥物西羅莫司導致的DAH,抗凝藥物、抗血小板藥物亦可引起DAH,Ugajin[8]等提出抗凝藥物作為一個獨立的危險因素,使DAH患者住院死亡率升高,另外胺碘酮、兩性霉素B、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶,及異維A酸、肼屈嗪、細胞毒藥物等,也有報道導致DAH,臨床上均不常見。造血干細胞移植相關DAH是另一個常見因素,是移植后肺排異反應的主要表現之一,一般較嚴重。此外特發性含鐵血黃素沉著癥是DAH的罕見病因,病因不明。Edmonds[9]等及Villeneuve[10]等報道了兩例吸入電子煙相關的DAH,在吸入電子煙后出現咯血,呼吸困難,臨床醫生應想到DAH的可能。

近年來,外周血干細胞移植因其創傷小,重建造血功能快等優勢逐漸替代骨髓造血干細胞移植,rG-CSF增強從成髓細胞到骨髓細胞的所有粒細胞譜系的增殖。可驅動中性粒細胞分化并迅速加速幼粒細胞成熟,同時可導致血液循環中中性粒細胞數量快速持續升高。因生理情況下干細胞在外周血中含量非常少,且分離困難,使用G-CSF動員,顯著增加了造血細胞數量,并提高了移植安全性[11],經rhG-CSF動員后,可采集到足夠的造血干細胞群,隨著應用的廣泛,不良反應在臨床中越來越多見,Abboud[12]等對上市后的不良事件進行匯總,發現最常見的不良反應是骨痛、肌痛、厭食、皮疹等,大多數癥狀在停藥后可逐漸緩解,較嚴重的不良反應為發熱伴中性粒細胞減少、急性呼吸窘迫綜合征、毛細血管滲漏綜合征等,引起DAH較少見, Kolben[13]等人報道了1例應用rhG-CSF后導致的DAH,提出自身免疫反應和細胞因子風暴是引起該疾病的主要原因,患者皮下注射rhG-CSF后,外周血和肺泡中的中性粒細胞數量顯著增加,巨噬細胞激活、IL-6和 TNF-α與急性肺損傷、炎癥和肺出血有關,活化的中性粒細胞引起內皮細胞損傷,導致通透性增加,肺泡毛細血管膜損傷。Joanne[14]等認為巨噬細胞炎癥蛋白2α(MIP-2α)介導了TNF-α的上調,從而抑制中性粒細胞凋亡,是發生急性肺損傷出血的機制,并通過建立小鼠急性肺出血的模型,在出血后立即給予抗MIP-2α抗體,后出血停止,從而證實肺出血是粒細胞凋亡被炎癥介質抑制的結果。另外,Eeden[15]等認為G-CSF治療后使骨髓釋放多形核白細胞,這些白細胞優先隔離在肺微血管中,并遷移到肺間質和肺泡間隙,通過產生活性氧中間體和溶酶體前體,導致內皮和上皮細胞損傷,可能也是導致急性肺損傷出血的機制。本病例中,患者既往無任何基礎疾病,未應用任何其他藥物,在皮下注射rhG-CSF后2天出現咯血及進行性加重的呼吸困難,外周血白細胞較正常值升高4倍,結合相關文獻,患者的臨床癥狀及典型的胸部CT表現,考慮其發病機制為粒細胞短時間內顯著增多,肺泡中中性粒細胞大量聚集,釋放的炎性物質抑制粒細胞正常凋亡,產生炎癥風暴,導致肺毛細血管內皮廣泛受損。患者病情兇險,早期合并嚴重的呼吸衰竭,應用大劑量激素沖擊治療,同時應用無創呼吸機輔助通氣,出血很快停止,預后較好。

DAH可由多種因素誘發,臨床進展迅速,重癥患者病死率高,缺少特異性診斷特征,要求臨床醫師能夠熟練掌握DAH的病因,能夠時刻提高警惕,對于臨床上出現咯血、低氧血癥、進行性貧血的患者應通過詳細詢問病史盡早確診,早期、合理的治療,rhG-CSF作為導致DAH的罕見病因,其發病機制與其他疾病不同,起病急,病情危重,但早期診斷后積極治療,對糖皮質激素沖擊治療反應較好,希望臨床醫生能夠引起重視,時刻警惕這一嚴重、罕見的副作用。