兒童注意缺陷多動障礙相關危險因素的研究進展

李賽, 樊秋月, 劉旭華, 姜永紅

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)又稱多動癥,是兒童和青少年時期最常見的慢性神經發育性疾病,主要表現為與同齡兒童相比注意力集中困難、注意力持續時間短、活動過度等。ADHD在全球的患病率為3%～7%[1],我國患病率已達6.26%[2]。ADHD是一種高度可遺傳的疾病,但并非所有的風險因素都是遺傳引起的,據估計,有10%～40%的差異是由環境因素造成的[3]。大量研究表明,ADHD的發病與孕期母體的疾病、物質濫用等有關,也與嬰幼兒時期的家庭及環境因素息息相關,本文通過對ADHD患兒孕期、圍生期及幼兒時期相關危險因素的文獻進行總結歸納,為未來研究提供參考。

1 ADHD發病因素中母體孕期的相關研究

1.1 年齡及體質量 Min等[4]Meta分析中納入11篇文獻,參與者共4 417 148名,其中ADHD患兒111 101名,與正常兒童相比,孕期父母年齡與后代ADHD風險增加呈非線性關系,其中孕期父母年齡小于20歲的后代ADHD的風險最高,31～35歲父母后代的ADHD風險最低,而在35歲之后,二者則呈正相關關系。另一項對丹麥81 892對母子的出生隊列研究中,與受孕前體質量正常的母親相比,母親超重(HR=1.28)、肥胖(HR=1.47)或嚴重肥胖(HR=1.95),其子女患ADHD的風險會顯著增加[5]。

瑞典一項納入出生于1990～2010年兒童(n=2 047 619)的隊列研究中,隨訪至2016年12月,其中1 149 354名(5.6%)患有ADHD,在調整母親年齡、吸煙、情緒障礙、家庭收入等Cox模型中,先兆子癇與ADHD的可能性增加相關(HR:1.15)[12]。英國的研究也表明先兆子癇與后代ADHD風險增加近三倍有關[13]。瑞典調查了全國醫院就診的父母患1型糖尿病的兒童15 615名,與父母未患1型糖尿病的兒童1 380 829名對比,其中,父母患1型糖尿病組其后代有367(2.4%)名診斷為ADHD,對照組則僅有1.5%診斷為ADHD,與一般人群相比,父母診斷為1型糖尿病的后代患ADHD的風險高1.29倍[14]。另一項納入15篇相關文獻的Meta分析中發現妊娠糖尿病與ADHD風險增高無明顯相關[15]。B?hm等[16]針對2001～2002年出生于愛爾蘭的13 192名兒童,隨訪至2008年,總共有1 069名(7.9%)母親患有妊娠高血壓,166名(1.2%)兒童被診斷為ADHD。調整家庭收入、吸煙、飲酒等混雜因素后,母體妊娠高血壓與異常SDQ評分風險之間存在小但不顯著的關聯(OR=1.22)。家族遺傳性的Logistic回歸分析顯示父母雙方有任何一方患有ADHD,其后代發病概率明顯增加,母親有ADHD病史者概率更大[17]。

1.3 孕期母體物質暴露 韓國一項通過問卷獲取孕期二手煙暴露信息的病例對照研究中,結果顯示ADHD組有48.6%有產后二手煙暴露,對照組僅有30.37%;產前ADHD組二手煙暴露有67.29%,對照組為53.27%,均高于對照組,其中產后二手煙暴露與多動/沖動有更強關聯[18]。此外,受孕時父親吸煙的ADHD患兒(35%)比例也明顯高于正常兒童(23%)[19]。另一項關于母體孕期吸煙的研究,其后代有26.9%的兒童具有ADHD相關癥狀及行為問題,高于吸入二手煙的18%[20]。Sundquist等[21]發現,與父母沒有乙醇使用障礙的兒童相比,有乙醇使用障礙病史的父母后代ADHD升高2.19倍。

臺灣針對4 750名新生兒的研究中,母親在孕期使用對乙酰氨基酚與其子女患ADHD的可能性增加33%相關[22]。另一項挪威的研究也發現母親產前使用對乙酰氨基酚與ADHD之間存在劑量反應關系[23]。而孕期接觸糖皮質激素與后代患ADHD風險無關[24]。一項納入了7篇文獻的Meta分析中,結果顯示與孕期母親未使用抗抑郁劑的兒童相比,服用抗抑郁劑的兒童患ADHD的風險為1.2～1.6倍,其中三環類抗抑郁藥物(1.1～1.8)高于5-羥色胺再攝取抑制劑(0.91～1.66)及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(1.1～1.4)[25]。Lemelin等[26]對加拿大166 047名兒童的研究中,其中ADHD患兒25 454名(15,3%),調整環境、孕期煙酒接觸等混雜因素后,發現孕期暴露于ADHD藥物與兒童ADHD風險增加2倍相關。丹麥一項全國性研究調查了913 000名兒童,發現產前接觸抗癲癇藥物2-丙基戊酸鹽與后代ADHD風險增加50%相關[27],而其他藥物,如拉莫三嗪,其后代則不存在ADHD顯著風險[28]。包含1998～2014年出生于丹麥的兒童(n=1 056 846)隊列研究中,隨訪至2015年底,期間被診斷為ADHD的兒童有23 380名(2.2%),與母親未服用過激素避孕的兒童(0.2%)相比,受孕3個月前母親使用激素避孕的兒童ADHD的HR升高1.36,受孕前3個月內使用的HR升高1.35,在受孕期間使用口服避孕激素產品的母親后代患ADHD的HR為1.88,使用非口服僅含孕激素產品的HR進一步增加:3個月前使用為1.90,孕前3個月內使用為2.23,孕期使用為3.10[29]。即在受孕前或受孕期間使用任何類型的激素避孕藥都會增加后代患ADHD的風險,非口服含孕激素產品的風險高于其他類型的激素避孕藥。

2 ADHD發病因素中圍生期的相關研究

西班牙包含168名ADHD患兒及310名正常兒童的研究中,ADHD組有9名(5.4%)有圍生期缺氧病史,而對照組僅有7名(2.3%)兒童有缺氧病史[30],圍生期缺氧通過影響基因表達從而導致胎兒腦細胞及腦組織結構改變,使得兒童ADHD發病率增加。Le Ray等[31]研究了1992～2000年在瑞典出生的兒童(n=814 420)的出生隊列,其中同胞兄弟姐妹384 290名,并跟蹤到2009年底,調整混雜因素后,結果提示人群水平上,患有非溶血性黃疸的兒童患ADHD的比例增加了約43%,溶血性黃疸則無明顯關聯。在兄弟姐妹比較中,新生兒黃疸與ADHD之間沒有明確的關聯(HR=1.03)。也有其他研究報告了新生兒黃疸與ADHD之間的關聯,RR為1.08～1.80[32-34]。但新生兒黃疸與ADHD之間的關聯是由黃疸本身造成的或者由家庭因素,如遺傳或生活方式等,目前仍不清楚。另一項愛爾蘭573名兒童(ADHD患兒44名)的研究中也發現,出生1 min Apgar評分低于7分與兒童患ADHD的風險明顯相關[35]。Lipińska等[36]也有類似的觀點。

挪威、澳大利亞基于人群的大樣本研究都發現早產與ADHD風險之間存在關聯,風險隨著胎齡的降低而增加,其中,妊娠33～37周出生的兒童中,風險估計范圍從HR=0.96到RR=1.3,而<29周出生的兒童中,風險估計范圍從OR=1.2到RR=5.0[37-38]。而Hanc等[39]對ADHD患兒132名及146名正常兒童的對照分析中,則發現ADHD患兒過期產(12.12%)較正常兒童(0.68%)常見。早產與過期產與ADHD相關可能是因為神經發育時間過少或遲緩、缺氧等,但這種關聯也可能通過多種機制發揮作用。

3 ADHD發病因素中學齡前期的相關研究

3.1 家庭因素 家庭氛圍對ADHD患兒至關重要,研究發現不良的家庭環境會導致兒童的行為問題,一項調查發現,父母關系差與ADHD發病密切相關,父母關系不良易導致家庭沖突,而頻繁的家庭沖突容易引發兒童的心理問題[40]。張亞峰等[41]對16篇(n1=2 167,n2=2 148)涉及中國兒童ADHD相關危險因素的文章進行Meta分析,表明父母關系差(OR=1.90)是ADHD的危險因素,良好的教養方式、核心家庭、母親性格外向是兒童ADHD的保護因素。

Hegelund等[42]對哥本哈根出生于1976～1996年的兒童(n=9 648,51.3%男性)的研究中,追蹤至2013年,期間有205名確診為ADHD,調整地區、父母年齡、父母精神病史等混雜因素之后,Cox分析提示低和中等教育水平母親的后代診斷ADHD的風險分別高5.04倍和2.59倍,中低教育水平父親的后代分別高出3.07倍和2.51倍。而Meta分析發現,與教育水平較高的父親的后代相比,教育水平較低的父親的后代診斷ADHD的概率高2.10倍[43]。對馬鞍山市及土耳其的研究也都說明了同樣的結果[7,44]。另一項針對韓國18 000名兒童的全國性隊列研究發現,家庭收入水平較低與ADHD發病率的增加有關[45],瑞典也報告了類似的結果[46]。

德國對13 488名兒童的研究中,其中ADHD患兒660名,發現與獨生子女相比,有弟弟妹妹的兒童患ADHD的風險更高;有一個弟弟妹妹的兒童患ADHD的風險是1.52[95%CI(1.05,2.19)],有兩個或更多弟弟妹妹的頭生子女高出1倍。長子患ADHD的風險隨著弟弟妹妹的數量而增加[47]。另一項文獻回顧中提示ADHD患兒的兄弟姐妹患病的可能性更高,其概率為11.4～13.5,在這些兄弟姐妹中,ADHD的發病率為26%～45.2%[48]。各種家庭因素對兒童的影響呈遞進累積模式。

3.2 物質暴露 Huang等[49]對9項研究進行的Meta分析中,提示嬰幼兒時期接觸二手煙的兒童患ADHD的風險是未接觸兒童的1.6倍,暴露于二手煙的兒童有輕微的行為問題風險(OR=1.33),而與兒童同伴關系問題之間無明顯關聯(OR=1.14)。埃及的研究也表明ADHD患兒有更多的二手煙暴露[50]。一項韓國使用ADHD評定量表對428名6～10歲兒童的病例對照研究中,ADHD組血鉛水平的平均值為1.65,高于對照組的1.49,尿液中可替寧的水平也明顯高于對照組(分別是1.79、1.19)[18]。

對德國兒童及青少年的橫斷面調查中發現,血清中高水平三碘甲腺原氨酸及低水平的促甲狀腺激素與兒童ADHD密切相關[51]。土耳其對60名3～6歲兒童(n=30,ADHD)的研究中,具有輕微腦損傷(摔倒、交通事故等)的兒童精神癥狀全面量表總評分(21.36±13.74)分,明顯高于對照組(7.86±7.01)分[52]。臺灣一項納入726名患有低血糖癥和2 852名無低血糖癥的兒童和青少年的研究中,結果提示與無低血糖癥的隊列相比,有低血糖癥的隊列中ADHD的總發病密度明顯增加(4.74/1 000人年vs.1.65/1 000人年),調整后的HR為2.73。有過低血糖昏迷史的隊列患ADHD的風險明顯更高(HR=6.54,95%CI:1.89～22.7)[53]。

3.3 營養因素 孫桂香等[54]對國內17項文獻進行的Meta分析中,包括ADHD病例2 177例,對照2 900例,結果表明ADHD組兒童血清鋅水平明顯低于正常對照組(SMD=-1.33),另兩項研究也報告了類似的結果[55-56]。而另一項圍繞Conners父母問卷的研究中,多動評分與鐵蛋白含量密切相關[57],納入11項研究的Meta分析中,其中在1 196名ADHD患兒中,血清鐵蛋白水平較正常兒童低(SMD=-0.40),而血清鐵水平與ADHD之間沒有明顯相關性(SMD=-0.026)[58]。對就診于蘇州兒童醫院的195名ADHD患兒的研究中,提示ADHD組血清維生素D水平低于正常兒童[59],對于廣東及北京市兒童的相關研究也顯示相似的結果[60-61],王媛媛等[62]對8篇包含ADHD患兒2 279名的文獻進行的Meta分析中,其中ADHD組血清25(OH)D較對照組低6.5 μg/L(WMD=-6.52,95%CI:-8.40～-4.64)。血銅的濃度則與ADHD無明顯聯系[63],Skalny等[64]也發現Cu/Zn的與其相關度更高。各個研究對元素與ADHD關系的研究結果都有不一致的表現,這可能由研究人群、接受的治療、攝入量等的不可控因素導致,對于此類營養元素缺乏的患兒,治療首選補充微量元素,但有關補充各種要素的證據研究十分缺乏,可作為日后研究的重點。

綜上所述,母體孕期相關危險因素主要有孕期父母年齡,受孕前母體肥胖、孕期母親罹患精神障礙、發熱、甲狀腺功能異常、先兆子癇、糖尿病及哮喘等,此外,孕期二手煙暴露、藥物的服用均與ADHD發病相關;圍生期有缺氧病史、早產等也與其相關;學齡前期物質暴露、父母受教育水平低、家庭收入低、教養方式不合理、輕微腦損傷等均為ADHD相關危險因素。針對以上高危因素,加強孕期保健、避免不良物質接觸、構建和諧的家庭關系保持孕期好心境、避免學齡前兒童腦功能損害及相關物質暴露、治療原發病等措施均是降低兒童及青少年ADHD發病率的必要舉措,ADHD的發病是由多因素共同作用的結果,從多角度審視ADHD的發生是亟須面對的。目前,對兒童及青少年ADHD的關注和研究越來越多,未來在理解和預防ADHD方面仍有很大進步空間。