夏荔芪膠囊治療前列腺增生（本虛標(biāo)實(shí)證）的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

楊 碩 王連心 崔 鑫 謝雁鳴

2020 年我國(guó)老年人口增長(zhǎng)為2.63 億人[1]，人口老齡化趨勢(shì)不可逆轉(zhuǎn)。隨之而來(lái)的是不斷攀升的慢性病發(fā)病率，據(jù)報(bào)道80%老年人患慢性病[2]。前列腺增生又稱良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia,BPH），作為中老年男性較常見(jiàn)、多發(fā)的慢性疾病，臨床以前列腺間質(zhì)和腺體的增生、前列腺增大、下尿路癥狀（尿頻、尿急、夜尿增多等）為主[3]，并伴有以膀胱出口梗阻（bladder outlet obstruction, BOO）（排尿躊躇、尿線斷續(xù)、終末滴尿等）的尿流動(dòng)力學(xué)變化[4]，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量（quality of life,QoL）[5]。2010—2017 年，全球BPH 患者由2.1 億增長(zhǎng)為7.4 億[6-7]，增長(zhǎng)了3.5 倍。我國(guó)1989—2014 年BPH 患病率的Meta 分析結(jié)果表明老年人患病率明顯高于其他年齡段人群，其中60～69 歲為44.7%，70～79 歲為58.1%，80 歲以上高達(dá)69.2%[8]。通過(guò)對(duì)1990—2019 年我國(guó)BPH 患者的疾病負(fù)擔(dān)分析可知2019 年BPH 的傷殘損失壽命年（years lived with disability, YLD）占6 種泌尿系統(tǒng)疾病總和的61.15%，疾病負(fù)擔(dān)仍維持在較高水平[9]，對(duì)老年BPH 患者的防治不容忽視。

坦索羅辛（α1受體阻滯劑）和非那雄胺（5α 還原酶抑制劑）等是臨床治療BPH 的常用藥物[10-11]，可針對(duì)不同的下尿路癥狀發(fā)揮作用。夏荔芪膠囊是在絡(luò)病理論的基礎(chǔ)上化裁自李東垣《蘭室秘藏》中的通關(guān)丸，由黃芪、女貞子、滑石、夏枯草、荔枝核、琥珀、肉桂、關(guān)黃柏8 味中藥組成，具有健脾益腎、利尿散結(jié)功效，臨床常用于輕中度BPH（本虛標(biāo)實(shí)證），是國(guó)家醫(yī)保乙類品種，自2004 年起連續(xù)獲得“一種治療前列腺增生的藥物及其制備方法”等8 項(xiàng)專利和中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等兩項(xiàng)榮譽(yù)。臨床上夏荔芪膠囊常與坦索羅辛緩釋膠囊、非那雄胺片等聯(lián)合應(yīng)用，效果常優(yōu)于單用常規(guī)治療[12-13]。同時(shí)夏荔芪膠囊有效性和安全性的Meta 分析[14]也表明其具有頗佳的效果，安全性與西藥相當(dāng)。此外國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2015 年至2020 年8 月31 日收到夏荔芪膠囊的27 例不良反應(yīng)/事件均為一般不良反應(yīng)，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是通過(guò)微觀經(jīng)濟(jì)學(xué)方法、原理來(lái)評(píng)估藥物治療成本與效果之間的關(guān)系[15]，可為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于夏荔芪膠囊經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)。本研究在夏荔芪膠囊治療BPH 有效性Meta 分析的基礎(chǔ)上，參考同一基金項(xiàng)目的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[16-17]，基于中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)指南（2020 年版）[18]，對(duì)夏荔芪膠囊治療BPH 的經(jīng)濟(jì)性開(kāi)展上市后評(píng)價(jià)，明確夏荔芪膠囊治療BPH 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究角度

從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，納入衛(wèi)生系統(tǒng)內(nèi)的所有直接醫(yī)療成本[19]，比較常規(guī)用藥（坦索羅辛緩釋膠囊/非那雄胺片）和在此基礎(chǔ)上聯(lián)用夏荔芪膠囊治療BPH（本虛標(biāo)實(shí)證）的增量成本-效果比（ICER）。

1.2 研究對(duì)象、干預(yù)措施與研究方法

以中國(guó)BPH 患者為研究對(duì)象?；诠_(kāi)發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta 分析[14]明確干預(yù)措施和臨床療效指標(biāo)：以常規(guī)藥物治療（坦索羅辛緩釋膠囊/非那雄胺片）為對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用夏荔芪膠囊為觀察組，相應(yīng)的臨床療效指標(biāo)為國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（international prostate symptom score, I-PSS），納入符合要求的3 篇文獻(xiàn)[20-22]數(shù)據(jù)。然后采用決策樹(shù)模型對(duì)兩種方案進(jìn)行成本-效果分析，回顧性評(píng)價(jià)夏荔芪膠囊治療BPH 的經(jīng)濟(jì)性。模擬時(shí)間跨度為66 d，約9 周。

1.3 成本參數(shù)

對(duì)照組為常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用夏荔芪膠囊，因此兩組直接醫(yī)療成本差異為夏荔芪膠囊的藥品費(fèi)用。

夏荔芪膠囊在藥品說(shuō)明書(shū)上的不良反應(yīng)為“個(gè)別患者服藥后會(huì)出現(xiàn)胃部不適等癥狀”，經(jīng)停藥處理后均好轉(zhuǎn)或痊愈；公開(kāi)發(fā)表的安全性Meta 分析表明兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，夏荔芪膠囊無(wú)明顯毒副作用，兩種治療方案的安全性較好；國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2015 年至2020 年8 月31 日收到的不良反應(yīng)/事件均為一般不良反應(yīng)，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。綜合上述情況，本研究不良反應(yīng)的處理成本不予考慮。

夏荔芪膠囊的藥品價(jià)格參考米內(nèi)網(wǎng)在2021 年度公開(kāi)的最新中標(biāo)價(jià)，藥品價(jià)格以該中標(biāo)價(jià)為準(zhǔn)。以各省中標(biāo)價(jià)格的均值進(jìn)行基礎(chǔ)分析，使用最高中標(biāo)價(jià)格和最低中標(biāo)價(jià)格進(jìn)行敏感性分析[16-17]。由于模擬的時(shí)間（66 d）較短，因此不涉及貼現(xiàn)問(wèn)題。在模擬期間，夏荔芪膠囊的服藥劑量按照說(shuō)明書(shū)的規(guī)定進(jìn)行計(jì)算，即3 粒/次，3 次/d，連續(xù)治療66 d。夏荔芪膠囊的藥品費(fèi)用如表1 所示。

表1 夏荔芪膠囊的藥品價(jià)格

BPH 常規(guī)治療方案包括基礎(chǔ)藥物費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用、影像學(xué)檢查費(fèi)用等，參考倪如莉[23]對(duì)2009—2013 年安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院BPH 患者人均住院費(fèi)用的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，其中2013 年為10 076.46 元。根據(jù)2013—2019 年醫(yī)療保健類消費(fèi)者物價(jià)指數(shù)（consumer price index, CPI）[數(shù)據(jù)來(lái)源于各年度中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒（http://www.stats.gov.cn/tjsj./ndsj/）]，算出2019 年CPI 指數(shù)為102.40%，校正后得出常規(guī)治療方案費(fèi)用為12 367.641 元。

通過(guò)計(jì)算夏荔芪膠囊藥品費(fèi)用和常規(guī)治療方案費(fèi)用，得出兩組的直接醫(yī)療成本。見(jiàn)表2。

表2 兩組干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本(元)

1.4 效果參數(shù)

I-PSS 作為國(guó)際公認(rèn)的判斷BPH 患者下尿路癥狀嚴(yán)重程度的最佳手段[24-25]，可以較好地反映兩組治療效果的差別，是本研究的健康產(chǎn)出。I-PSS 總分為0～35 分，輕度癥狀為0～7 分，中度癥狀為8～19 分，重度癥狀為20～35 分。本研究效果參數(shù)為文獻(xiàn)[14]中治療后的I-PSS，其中夏荔芪膠囊+常規(guī)治療為7.306 分，常規(guī)治療為11.169 分。

1.5 分析方法

通過(guò)TreeAge Pro 2018.2.1 構(gòu)建經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型—決策樹(shù)模型，使用該模型進(jìn)行成本-效果分析，并通過(guò)該分析來(lái)計(jì)算ICER，進(jìn)一步判斷兩種不同干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)性，并進(jìn)行敏感性分析。患者意愿支付（willingness to pay, WTP）閾值參考2020 年人均可支配收入（32 189 元）[26]。對(duì)夏荔芪膠囊各參數(shù)進(jìn)行敏感性分析，使用基礎(chǔ)值的95%置信區(qū)間或上下浮動(dòng)20%數(shù)值[17]作為參數(shù)的上下限。單因素敏感性分析通過(guò)繪制旋風(fēng)圖來(lái)展示分析結(jié)果。概率敏感性分析通過(guò)繪制成本-效果可接受曲線和成本-效果散點(diǎn)圖來(lái)展示分析結(jié)果。見(jiàn)表3。

表3 敏感性分析的參數(shù)設(shè)定

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

將兩種干預(yù)措施的成本與效果參數(shù)代入經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型進(jìn)行成本-效果分析。見(jiàn)表4。夏荔芪膠囊+常規(guī)治療的直接醫(yī)療成本和效果分別為12 762.97 元和7.31 分，常規(guī)治療為12 367.64 元和11.17 分。雖然夏荔芪膠囊+常規(guī)治療的直接醫(yī)療成本高于單用常規(guī)治療，但其所獲得的效果也高于單用常規(guī)治療，因此需要計(jì)算ICER 做進(jìn)一步比較。計(jì)算可知，夏荔芪膠囊+常規(guī)治療的增量成本為395.33 元，增量效果為3.86 分，ICER 值為102.42 元/分。相較于單用常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用夏荔芪膠囊治療BPH，每多降低一個(gè) I-PSS 數(shù)值患者需多花費(fèi)102.42 元，若患者WTP 閾值比102.42 元高，則夏荔芪膠囊+常規(guī)治療這一方案更具有經(jīng)濟(jì)性，否則常規(guī)治療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。通過(guò)參考閾值2020 年人均可支配收入（32 189 元）得出ICER 占閾值的0.32%。可以認(rèn)為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上再服用夏荔芪膠囊，這一方案在降低I-PSS，改善下尿路癥狀方面更具經(jīng)濟(jì)性。

表4 成本-效果分析

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析由圖1 可知，對(duì)研究結(jié)果影響最大的是夏荔芪膠囊+常規(guī)治療的效果參數(shù)，其次是治療BPH 所花費(fèi)的平均費(fèi)用，而其他參數(shù)對(duì)結(jié)果影響不大，對(duì)研究結(jié)論也不存在明顯的影響。

圖1 單因素敏感性分析結(jié)果

2.2.2 概率敏感性分析對(duì)各參數(shù)進(jìn)行概率敏感性分析的結(jié)果見(jiàn)圖2～3。由圖2 成本-效果可接受曲線得出，當(dāng)WTP 低于100 元時(shí)，常規(guī)治療方案更具經(jīng)濟(jì)性的概率＞50%，而當(dāng)WTP 高于100 元時(shí)，夏荔芪膠囊+常規(guī)治療方案更具經(jīng)濟(jì)性的概率＞50%。概率敏感性分析得出的結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果保持一致，說(shuō)明基礎(chǔ)分析得出的結(jié)果較為穩(wěn)健，結(jié)論較可靠。由圖3 的ICER 散點(diǎn)圖得出，常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用夏荔芪膠囊這一方案更具經(jīng)濟(jì)性。

圖2 成本-效果可接受曲線

圖3 增量成本-效果散點(diǎn)圖

3 討論

BPH 作為困擾中老年男性的慢性疾病，其癥狀隨著患者年齡的增加而進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)急性尿潴留、腎功能損傷等相關(guān)并發(fā)癥[22]。藥物治療可緩解患者下尿路癥狀，延緩疾病進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量。夏荔芪膠囊于2005 年7 月14日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)后于2005年12 月至2007 年2 月進(jìn)行了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示夏荔芪膠囊組在I-PSS 評(píng)分、中醫(yī)證候的總有效率、泌尿癥狀困擾評(píng)分、最大尿流率方面均優(yōu)于前列舒樂(lè)顆粒組，其中部分病例的血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查指標(biāo)在治療后輕度異常，無(wú)臨床意義。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也表明夏荔芪膠囊在改善患者國(guó)際前列腺評(píng)分、泌尿癥狀困擾評(píng)分、殘余尿量方面優(yōu)于單用常規(guī)治療，故經(jīng)常聯(lián)合使用。夏荔芪膠囊在改善癥狀的同時(shí)也增加了成本，其治療BPH 的經(jīng)濟(jì)性究竟如何，還需進(jìn)行成本-效果分析進(jìn)一步明確。

本研究基于公開(kāi)發(fā)表的Meta分析，使用TreeAge Pro 2018.2.1 構(gòu)建的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型，從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評(píng)價(jià)夏荔芪膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案治療BPH（本虛標(biāo)實(shí)證）的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果表明夏荔芪膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案的增量成本為395.33 元，增量效果為3.86 分，ICER 值為102.42 元/分，相較于單用常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用夏荔芪膠囊治療BPH，每多降低一個(gè)I-PSS 數(shù)值患者需多花費(fèi)102.42 元，占2020 年人均可支配收入的0.32%，有理由認(rèn)為，基于2020 年人均可支配收入閾值，常規(guī)治療基礎(chǔ)上再服用夏荔芪膠囊這一方案治療BPH 在改善下尿路癥狀方面更具經(jīng)濟(jì)性。單因素敏感性分析表明效果參數(shù)（夏荔芪膠囊+常規(guī)治療）對(duì)本研究結(jié)果的影響最大，提示決策者對(duì)該參數(shù)合理設(shè)置的關(guān)注度有待提高。概率敏感性分析結(jié)果表明本研究結(jié)論較穩(wěn)健。

本研究也存在一定的局限性，體現(xiàn)為：1）本研究基于公開(kāi)發(fā)表的Meta 分析計(jì)算夏荔芪膠囊的療效，其中符合要求的文獻(xiàn)為3 篇，數(shù)量較少，均未描述分配隱藏和盲法，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚，此外文獻(xiàn)未對(duì)BPH 進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，無(wú)法明確夏荔芪膠囊是否對(duì)BPH 本虛標(biāo)實(shí)證患者療效最佳，因此未來(lái)設(shè)計(jì)夏荔芪膠囊治療BPH 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)時(shí)需明確患者中醫(yī)證型，從而實(shí)現(xiàn)夏荔芪膠囊治療BPH 的精準(zhǔn)定位；2）本研究基于公開(kāi)發(fā)表的2009—2013 年安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院BPH 患者人均住院費(fèi)用統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果計(jì)算直接醫(yī)療成本，雖經(jīng)醫(yī)療保健類CPI 校正，但不可避免與常規(guī)治療平均費(fèi)用有所出入；3）單因素敏感性分析中對(duì)研究結(jié)果影響最大的為夏荔芪膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案的效果參數(shù)，意味著新的臨床研究出現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生反轉(zhuǎn)[27]，需設(shè)置更小的可信區(qū)間/標(biāo)準(zhǔn)誤區(qū)間，建議后期開(kāi)展更高質(zhì)量的臨床研究；4）由于數(shù)據(jù)資料獲取的較少，本研究開(kāi)展了短期回顧性評(píng)價(jià)，對(duì)夏荔芪膠囊聯(lián)合常規(guī)治療和單用常規(guī)治療進(jìn)行成本-效果分析，未來(lái)還需要對(duì)夏荔芪膠囊治療BPH 的長(zhǎng)期治療效果展開(kāi)評(píng)估以提高研究結(jié)果的外推性。