奈達鉑對比順鉑用于晚期肺鱗癌化療的藥物經濟學評價

曾 啟 包健安 馬晶晶

肺癌是世界第一大腫瘤，發病率和死亡率均較高，嚴重威脅人類健康，年新生病例約180 萬，死亡病例約160 萬[1]。肺癌的5 年生存率為21.7%[2]。根據2022 年中國國家癌癥中心發布的全國癌癥報告，肺癌發病率與死亡率在我國惡性腫瘤中均排第一位[3]。中國人群肺癌占全世界1/3～1/2，而且在中國人群惡性腫瘤死亡構成比中肺癌排第一位，占21.68%[3]。鱗癌占全部肺癌的25%～30%[4]，但常見驅動基因表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的發生率較低，分別為2.7%和1.5%～2.5%[5-7]，絕大部分肺鱗癌無明確的驅動基因，因此僅有少數肺鱗癌患者有機會接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑或ALK 抑制劑治療，化療在晚期肺鱗癌的治療中發揮著不可替代的作用[8]。晚期肺鱗癌的一線化療可選擇多西他賽或吉西他濱或紫杉醇等聯合順鉑的治療方案，順鉑為鉑的金屬絡合物，主要作用靶點為DNA，屬于周期非特異性抗腫瘤藥。奈達鉑為第二代鉑類似物，以與順鉑類似的方式主要作用于DNA，可用于非小細胞肺癌和小細胞肺癌等實體腫瘤。目前，國內外文獻尚無比較肺鱗癌患者應用順鉑與奈達鉑化療的經濟學評價研究。本研究運用Markov 模型，首次從衛生體系角度比較分析采用奈達鉑和順鉑進行晚期肺鱗癌化療的成本-效用，為臨床選擇這兩種化療藥物提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于一項在日本人群進行的Ⅲ期隨機對照試驗[9]，該試驗將患者隨機按1∶1 分為兩組，一組（n=178）給予奈達鉑（100 mg/m2）聯合多西他賽（60 mg/m2），另一組（n=177）給予順鉑（80 mg/m2）聯合多西他賽（60 mg/m2），3 周為一個療程，共治療4～6 個療程。

1.2 研究方法

本文運用TreeAge Pro 軟件，建立三狀態Markov模型（圖1），比較分析晚期肺鱗癌患者使用奈達鉑或順鉑進行化療的成本-效用。

圖1 Markov 模型結構

1.3 模型參數

1.3.1 成本和效用值本研究以衛生體系角度為視角，故僅納入直接醫療成本，包括治療藥物費用、伴隨用藥費用、住院護理費、實驗室檢查費用和嚴重不良反應（3 級及以上）處理費用等。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020 年）》，中國人群平均體重64 kg，體表面積1.71 m2[10]。奈達鉑、順鉑和多西他賽根據江蘇省中標價格中位值計算，嚴重不良反應發生率參考Ⅲ期隨機對照試驗[9]相關數據，相關成本數據來源于臨床實際和已發表的文獻[11-14]。見表1～2。伴隨用藥、住院護理費、實驗室檢查費用根據蘇州市三級公立綜合醫院的定價。晚期肺鱗癌患者健康狀態的效用值參考已發表文獻[15]，疾病無進展期（PFS）狀態下的效用值為0.778，疾病進展期（PD）的效用值為0.641。見表3。

表1 納入經濟學評價分析的藥品不良反應發生率(%)

表2 成本參數(元)

表3 健康效用值參數

1.3.2 意愿支付值根據《中國藥物經濟學評價指南（2020 中英雙語版）》[16]，貼現率按3%計算，采用質量調整生命年（QALYs）評價健康效用，以增量成本-效果比（ICER）評價方案的經濟性，將《中華人民共和國2021 年國民經濟和社會發展統計公布》[17]中給出的3 倍國內生產總值（GDP）作為意愿支付（willingness- to-pay, WTP）閾值為243 000 元。

1.3.3 轉移概率使用軟件Get Data Graph Digitizer對原文獻中的總生存期（OS）曲線和無進展生存期（PFS）生存曲線取點，將所取數據使用R 語言進行擬合分析，得到新的OS 和PFS 曲線，并與原曲線進行比較，發現兩者吻合度較高，再現性良好，見圖2～3。構建擬合后的曲線函數，得到相應的形狀參數Shape（γ）和尺度參數Scale（λ），計算兩種化療方案下不同狀態之間的轉移概率[18]。見表4。

圖2 原始OS 曲線與擬合后的OS 曲線比較

圖3 原始PFS 曲線與擬合后的PFS 曲線比較

表4 擬合后曲線分布參數(±s)

表4 擬合后曲線分布參數(±s)

擬合曲線 Shape(γ) Scale(λ)順鉑組OS 曲線 1.180 009±0.023 529 0.038 352±0.002 644奈達鉑組OS 曲線 1.230 976±0.013 583 0.025 459±0.001 069順鉑組PFS 曲線 1.774 917±0.039 925 0.048 005±0.003 421奈達鉑組PFS 曲線 1.671 781±0.042 049 0.046 044±0.003 703

2 結果

2.1 基線結果

根據Markov 模型運行結果，奈達鉑組與順鉑組治療晚期肺鱗癌效果相比，奈達鉑組多獲得0.044 4 生命年（LYs）和0.028 4 QALYs，成本增加1 380.507 元；ICER 分別為31 129.738 元/LY 和48 606.345 元/QALY，低于我國的WTP。見表5。

表5 奈達鉑組vs.順鉑組治療晚期肺鱗癌的基線結果

2.2 單因素敏感性分析

由于藥物經濟學研究中諸多參數存在不確定性，可能導致最終的結果在一定的可信區間內變化，故需進行單因素敏感性分析。對化療成本、嚴重不良反應處置成本、檢查成本、不同狀態效用值等變量上下浮動20%進行單因素敏感性分析，結果如圖4。奈達鉑組治療白細胞減少成本對ICER 影響最大，其次為奈達鉑組治療中性粒細胞減少成本、順鉑組治療白細胞減少成本、順鉑組治療中性粒細胞減少成本、PD 狀態下的效用值、奈達鉑藥物成本等，其他變量對ICER 影響較小。而且各變量在設定的變化范圍內浮動，奈達鉑組的ICER 始終小于WTP。

圖4 單因素敏感性分析旋風圖

2.3 概率敏感性分析

進行1 000 次蒙特卡洛模擬，獲取增量成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線，由圖5 可知奈達鉑組散點絕大部分位于第一象限，說明奈達鉑組方案QALYs 更大，成本也越高；所有散點全分布于WTP 下方，表明奈達鉑組對比順鉑組具有經濟性。根據成本-效果可接受曲線，將WTP 設置在0～243 000 元（2021 年中國人均GDP 的3 倍），隨著WTP 的增加，奈達鉑組的經濟性逐漸增加，在WTP為243 000 時，奈達鉑組具有經濟性的概率為100%。見圖6。

圖5 增量成本-效果散點圖

圖6 成本-效果可接受曲線

3 討論

目前肺癌的治療方式多樣，包括化療、靶向治療、抗血管治療和免疫治療等；在晚期肺鱗癌的治療中，化療依然是重要的治療手段。晚期肺鱗癌的化療可選擇多西他賽聯合鉑類，奈達鉑為第二代鉑類似物，與順鉑的作用機制相似。本研究運用Markov模型，首次從衛生體系角度，采用成本-效用分析評價晚期肺鱗癌患者化療使用奈達鉑對比順鉑的經濟性，模型結果顯示奈達鉑對比順鉑有明顯的經濟學優勢，其ICER 為48 606.345 元/QALY，明顯低于WTP。在單因素敏感性分析中，奈達鉑組治療白細胞減少的成本對結果影響最大，各變量在設定的變化范圍內浮動，奈達鉑組的ICER 始終小于WTP，說明該模型具有良好的穩定性。以我國3 倍人均GDP為WTP 閾值前提下，奈達鉑用于晚期肺鱗癌化療對比順鉑具有明顯的經濟性。

但是，本研究仍存在一些局限性。1）本研究數據來源于一項在日本人群進行的Ⅲ期隨機對照試驗，我國患者不包含在內；但相關文獻[19]報道不同地區、國家之間的臨床試驗效果通常無顯著性差異。2）本研究的數據來源于臨床試驗研究而非真實世界，結果可能存在一定的偏倚。3）本研究的效用值參考一項來自西方國家的相關試驗，與我國的效用值可能存在差異；但單因素敏感性分析顯示效用值變化對結果影響較小。

綜上所述，以我國3 倍人均GDP 為WTP 閾值前提下，奈達鉑用于晚期肺鱗癌化療對比順鉑具有經濟性。