以左氧氟沙星為基礎的三聯抗菌方案治療布魯氏菌病的效果和安全性

趙曦艷

布魯氏菌病是臨床上較為常見的一種以發熱、關節腫痛等為特異性癥狀的傳染性疾病，傳播途徑以皮膚黏膜、消化道和呼吸道為主，牛、羊、豬為主要傳染源[1-2]，隨著我國社會經濟及養殖業、畜牧業的發展，發病率逐年增長[3]。通常情況下布魯氏菌病不會直接威脅患者的生命安全，但對患者的生命質量影響較大，嚴重者有局部致殘的風險，部分患者可能會不同程度地喪失勞動力。利福平是長期以來治療布魯氏菌病的主要藥物，通過阻斷RNA 轉錄達到抗菌效果，但單獨用藥的效果存在較大的個體差異，停藥后短期內復發的可能性相對較高。多西環素以其藥物吸收快和抗感染效果好的特點，通常用于布魯氏菌病的配伍治療中，相對于利福平單獨用藥方案而言效果有明顯的提升。左氧氟沙星是臨床上常見的一種喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌效果，對于克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、大腸埃希菌等腸桿菌科細菌具有較強的抗菌活性。從既往臨床應用來看，左氧氟沙星單獨用于布魯氏菌病，能夠通過抑制病原菌DNA 的合成和復制，達到抑制細菌繁殖的效果，但目前關于左氧氟沙星聯合多西環素、利福平等藥物治療的研究相對較少。本研究就左氧氟沙星、多西環素和利福平三聯抗菌方案治療布魯氏菌病的臨床效果和安全性進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月至2022 年10 月鄂爾多斯市第二人民醫院收治的布魯氏菌病患者127 例作為研究對象，采用拋硬幣分組的方式分為兩組。試驗組65 例，男43 例，女22 例；年齡23～54 歲，平均（41.4±5.7）歲；病程1～5 年，平均（2.3±0.3）年。對照組62 例，男41 例，女21 例；年齡20～57 歲，平均（42.5±6.8）歲；病程1～4 年，平均（2.1±0.5）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）均經實驗室檢查確診為布魯氏菌病[4]；2）均伴有不同程度的發熱、頭暈頭痛、四肢乏力、關節腫脹癥狀；3）認知狀態及依從性良好；4）對研究內容知情并簽署了同意書。

排除標準：1）合并肝腎等臟器功能障礙或全身感染性疾病；2）由于其他病理性因素引起的發熱、頭暈頭痛、四肢乏力、關節腫脹等癥狀；3）精神疾病或無法配合研究；4）對研究所用藥物過敏；5）中途退出研究或由于不可抗因素須終止研究者。

1.3 治療方法

對照組聯合使用注射用利福平（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20041321，規格：0.6 g/瓶），0.6 g/次，1 次/d，靜脈滴注；鹽酸多西環素片（河北東風藥業有限公司，國藥準字H13021945，規格：0.1 g/片），0.1 g/次，2 次/d，連續用藥4 周。試驗組患者在上述用藥方案基礎上增加左氧氟沙星片（廣東東陽光藥業有限公司，國藥準字H20183513，規格：0.25 g/片），0.5 g/次，1 次/d，連續用藥4 周。

1.4 觀察指標

1）比較兩組患者發熱、頭暈頭痛、四肢乏力、關節腫脹緩解時間。2）比較兩組患者治療前后血清C 反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）。3）療效判定標準：顯效：治療后患者臨床癥狀及體征消失，布魯氏菌培養結果為陰性；有效：治療后患者臨床癥狀及體征明顯改善，布魯氏菌培養結果為陰性，臟器功能基本恢復；無效：治療后患者臨床癥狀及體征較治療前無明顯改善，布魯氏菌培養為陽性。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。4）比較兩組患者治療過程中不良反應發生率。5）隨訪兩個月，以布魯氏菌培養結果為準，比較兩組患者的復發率。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀緩解時間

試驗組發熱、關節腫脹緩解時間短于對照組（P＜0.05），但兩組頭暈頭痛、四肢乏力緩解時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者癥狀緩解時間比較(d,±s)

表1 兩組患者癥狀緩解時間比較(d,±s)

組別 例數發熱 頭暈頭痛 四肢乏力 關節腫脹對照組 62 2.54±0.50 3.84±0.60 2.90±0.84 7.33±0.94試驗組 65 2.11±0.41 3.77±0.53 2.79±0.71 6.52±0.61 t 值 5.310 0.698 0.798 5.787 P 值 ＜0.001 0.487 0.426 ＜0.001

2.2 炎癥指標

治療前兩組CRP 和ESR 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組CRP 和ESR 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者ESR 和CRP 水平比較(±s)

表2 兩組患者ESR 和CRP 水平比較(±s)

組別 例數CRP(mg/L) ESR(mm/h)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 62 25.80±4.11 4.46±2.51 57.87±4.39 24.35±3.20試驗組 65 25.77±3.97 3.41±2.44 58.35±4.11 16.12±2.11 t 值 0.042 2.390 0.636 17.186 P 值 0.967 0.018 0.526 ＜0.001

2.3 治療有效率

試驗組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較

2.4 不良反應發生率

試驗組出現胃腸道反應2 例、過敏1 例、輕度肝損傷1 例，不良反應發生率為6.15%（4/65）。對照組出現胃腸道反應1 例、過敏1 例，不良反應發生率為3.23%（2/62）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.129，P=0.720）。

2.5 復發率

隨訪兩個月，試驗組患者復發率為 1.54%（1/65），對照組患者復發率為11.29%（7/62），試驗組復發率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.113，P=0.024）。

3 討論

布魯氏菌感染早期普遍不會出現特異性癥狀，早期檢出率較低，并由此發展為慢性疾病，不僅治療難度大且復發風險較高。隨著疾病的發展，布魯氏菌病除會引起關節腫脹和肢體乏力等癥狀外，還會侵犯多個人體器官，導致變態反應以及毒血癥和菌血癥發生[5-6]。抗菌藥物是目前醫療水平下治療布魯氏菌病的主要手段，多數患者經系統規范治療，可取得理想的效果。利福平屬于利福霉素類半合成廣譜抗菌藥，在結核及多種敏感菌導致的感染治療中效果確切[7]。在布魯氏菌感染的治療中，利福平單獨使用的效果存在比較明顯的個體性差異，主要是由于耐藥性問題[8]，因此臨床上通常不會單獨使用利福平。利福平聯合多西環素，連續用藥6 周，是世界衛生組織推薦的布魯氏菌感染的治療方案。現代藥理研究顯示，多西環素屬四環類抗生素，作用機制與四環素一致，通過對敏感菌蛋白質合成的抑制發揮抗菌作用[9]。多西環素的藥代動力學顯示，藥物口服后吸收能夠達到給藥量的90%以上，廣泛分布于各個組織和體液中；同時，多西環素有較高的脂溶性，組織穿透力較強，從既往臨床應用來看，多西環素聯合利福平治療布魯氏菌感染的整體效果優于單一用藥方案[10-11]。

本研究中試驗組患者在以上聯合用藥方案的基礎上增加使用了左氧氟沙星。左氧氟沙星是具有光學活性的喹諾酮類抗生素，通過抑制DNA 回旋酶活性，進而阻斷DNA 復制最終達到殺菌效果，具有抗菌效果顯著的特點[12-13]。同時，左氧氟沙星的組織分布較廣，能夠直接進入吞噬細胞，在布魯氏菌感染的治療中使用左氧氟沙星能夠消滅侵入機體網狀內皮系統的布魯氏菌，治療效果顯著[14]。本研究結果顯示，試驗組發熱、關節腫脹緩解時間短于對照組，提示在常規二聯方案的基礎上增加使用左氧氟沙星能夠在更短時間內改善患者的癥狀。此外，治療后兩組患者CRP 和ESR 水平均明顯降低，且試驗組兩項指標均低于對照組，試驗組治療有效率高于對照組，表明以左氧氟沙星為基礎的三聯方案治療效果更顯著。CRP 和ESR 是特異性血清炎癥因子，在感染性疾病的治療中兩項指標的變化通常作為評估治療效果的常用指標，從結果的對比來看，相對于利福平和多西環素方案，三聯方案能夠進一步發揮藥物協同作用，提升抗菌效果。

抗菌藥物聯合使用的安全性也是評價治療方案臨床價值的關鍵指標，相對于利福平單獨治療方案而言，利福平聯合多西環素解決了單一用藥耐藥性的問題，也進一步提升了治療安全性。左氧氟沙星短期使用安全性良好，但隨著用藥周期的延長或藥物劑量不合理增加，患者會出現肝腎功能損傷、中樞神經系統癥狀等不良反應[15-16]。本研究中，試驗組患者有1 例出現輕度肝功能損傷，但在停藥后癥狀改善，未對患者的健康造成嚴重影響。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，表示在患者合理用藥的基礎上兩種方案均具備良好的安全性。布魯氏菌屬于動物源性細菌，感染多因與動物接觸所致，患者在治療過程中若生活行為不加以控制，有出現再次感染的可能；其次，布魯氏菌病具有易反復發作的特點，在治療過程中無論采取何種治療方案，患者的用藥依從性均會影響疾病的復發，本研究中兩組患者的用藥依從性良好，隨訪結果顯示，試驗組患者復發率低于對照組，關于不同方案對疾病復發的影響還需進行后續研究證實。

綜上所述，在布魯氏菌病的臨床治療中，利福平聯合多西環素是一種成熟的治療方案，在此基礎上增加使用左氧氟沙星能夠在保證用藥安全的基礎上進一步提升治療效果，但本研究納入樣本數量較少，關于三聯方案的治療效果和安全性尚需后續研究探究。