小兒化毒膠囊聯合重組人干擾素α-2b 噴霧劑對手足口病患兒的療效及血清炎癥因子與免疫功能的影響

張 振 田 翠 解鵬飛

手足口病是柯薩奇病毒A161 以及腸道病毒71型等多種腸道病毒經由呼吸道或消化道等途徑感染機體，嬰幼兒是主要的發病群體[1]。手足口病主要通過患兒的生活用品（毛巾、手、牙刷、水杯和玩具）、排泄物污染食物傳播，而且在患病的第1 周具有最強的傳染性。手足口病患兒與其家屬必須做到喝開水、洗凈手、吃熟食、曬衣被和勤通風等。目前還沒有預防手足口的疫苗，主要給予患兒抗病毒、對癥支持和控制感染等治療[2]。重組人干擾素α-2b 作為一種具有高度生物活性的糖蛋白，具有廣譜的抗病毒效果。中醫認為，手足口病的發生是由于內有脾胃蘊熱、外感時邪疫毒，內外之邪，循經而行，外及四末，內傷機體之脾胃，上蒸口舌。因此，治療原則為祛熱活血和清熱解毒[3]。小兒化毒膠囊具有活血消腫和清熱解毒功效，符合上述的治療原則。目前尚未見將小兒化毒膠囊與重組人干擾素α-2b 噴霧劑聯用的報道，本研究就小兒化毒膠囊聯合重組人干擾素α-2b 噴霧劑對手足口病患兒的療效及血清炎癥因子、免疫功能的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年1 月淄博市婦幼保健院收治的140 例手足口病患兒作為研究對象，用抽簽法隨機分為觀察組與對照組，各70 例。觀察組男36 例，女34 例；年齡2～8 歲，平均（4.93±1.57）歲；病程2～5 d，平均（3.47±0.68）d；體溫38.0～40.0 ℃，平均（38.90±0.64）℃。對照組男37 例，女33 例；年齡2～9 歲，平均（5.04±1.50）歲；病程1～5 d，平均（3.37±0.64）d；體溫37.7～39.7 ℃，平均（38.85±0.44）℃。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）符合手足口病診斷標準[4]；2）近期沒有采用其他抗病毒藥物治療。排除標準：1）對小兒化毒膠囊和重組人干擾素α-2b 噴霧劑過敏；2）腎病、嚴重代謝性疾病和肝功能不全；3）中樞神經系統疾病史；4）口蹄病、疹性咽峽炎、風疹、帶狀皰疹、水痘等感染性疾病。

1.2 治療方法

兩組均給予常規對癥治療，如隔離、物理及藥物降溫、營養支持、吸氧支持、糾正水電解質紊亂、清潔口腔、保持呼吸暢通、清淡飲食等。對照組：對患兒咽部噴1～2 噴的重組人干擾素α-2b 噴霧劑（天津華立達生物工程有限公司，國藥準字S20030028），3 次/d。觀察組：聯用小兒化毒膠囊（西安碑林藥業股份有限公司，國藥準字Z19980133），0.6 g/次，2 次/d。兩組患兒均治療7 d。

1.3 觀察指標

1）療效判定標準：參考手足口病診療指南（2018年版）[4]中相關標準。顯效：患兒在治療3 d 內退熱，皮疹或皰疹結痂，沒有新發皮疹出現；有效：患兒在治療3 d 內體溫穩定，皮疹或皰疹結痂，但仍有新發皮疹或皰疹；無效：治療結束后，患兒仍有發熱表現，同時皮疹加重，或出現中樞神經系統感染情況。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。2）臨床癥狀緩解時間及住院時間：記錄兩組患兒發熱緩解時間、皰疹緩解時間、潰瘍緩解時間及住院時間。3）炎癥因子：采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測患兒血清炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-4（IL-4）和超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒均購自北京邁譽森生物公司。4）免疫功能指標：治療前后，抽取患兒上肢靜脈血3 ml，采用德國西門子BN-Ⅱ免疫檢測系統和配套試劑檢測免疫球蛋白G（IgG）、白細胞計數（WBC）、免疫球蛋白A（IgA）、總蛋白（TP）水平。5）記錄兩組患兒不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較

2.2 臨床癥狀緩解時間及住院時間

觀察組發熱緩解時間、皰疹緩解時間、潰瘍緩解時間及住院時間短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀緩解時間及住院時間比較(d,±s)

表2 兩組患兒臨床癥狀緩解時間及住院時間比較(d,±s)

組別 例數 發熱緩解時間 皰疹緩解時間 潰瘍緩解時間住院時間對照組 70 4.66±0.87 5.29±0.71 6.11±1.19 7.34±1.18觀察組 70 2.69±0.47 3.89±0.44 3.39±0.55 5.33±1.28 t 值 16.668 14.023 17.359 9.660 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 炎癥因子水平

治療后，兩組血清IL-6、IL-4 和hs-CRP 水平明顯降低（P＜0.05），且觀察組血清IL-6、IL-4和hs-CRP水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較(±s)

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 IL-6(ng/L) IL-4(ng/L) hs-CRP(mg/L)對照組 70治療前 29.54±4.33 27.35±4.00 13.11±2.60治療后 22.41±4.74a 20.82±2.68a 8.77±1.13a觀察組 70治療前 29.13±4.74 27.74±4.32 13.22±2.20治療后 13.66±1.61ab 15.54±1.70ab 5.38±1.19ab

2.4 免疫功能

治療后，兩組IgG、TP 和IgA 水平升高（P＜0.05），WBC 降低（P＜0.05），且觀察組IgG、TP 和IgA 水平高于對照組（P＜0.05），WBC 低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒免疫功能指標比較(±s)

表4 兩組患兒免疫功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數IgG(mg/L)WBC(×109/L)IgA(mg/L) TP(g/L)對照組 70治療前86.30±10.69 10.34±1.82 0.99±0.14 51.79±7.34治療后107.41±13.42a 9.16±1.13a 1.23±0.14a 57.53±5.65a觀察組 70治療前88.87±9.77 10.58±1.27 1.02±0.13 52.05±5.65治療后122.62±9.40ab 8.52±0.71ab 1.41±0.23ab 62.45±4.72ab

2.5 不良反應

治療期間，觀察組患兒發生腹瀉2 例，不良反應發生率為2.86%，對照組患兒未出現不良反應，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2= 0.507，P=0.476）。

3 討論

手足口病是常見的傳染性疾病，致病病毒主要以腸道病毒71 型和柯薩奇病毒A16 型兩種最為常見。其具有傳染性強、流行強度大以及傳播速度快等特點，傳播途徑包括呼吸道傳播、接觸傳播和糞口途徑傳播，兒童均易發生感染[5-6]。流行病學調查顯示，自2008 年5 月手足口病被納入法定報告傳染病管理以來，我國31 個省的年均報告發病人數為187.22 萬例，報告死亡病例307 例，發病率為134.59/10 萬，死亡率為0.03/10 萬[7]。輕癥手足口病患兒在發病初期的主要表現為流涕及咳嗽等類似上呼吸道感染的臨床癥狀，隨著病情的進展，可在患兒的口腔黏膜出現皰疹，或臀部和手足等部位出現皮疹，重癥手足口病患兒可迅速出現腦炎、肺水腫、腦膜炎、循環障礙和腦脊髓炎等，極少數的病情危重，可導致死亡[8-9]。因此及時有效的治療尤為重要。重組人干擾素α-2b 能與人體細胞表面特異性受體結合，進而抑制細胞內DNA、RNA 及蛋白質的合成，阻止病毒感染細胞的復制，增強T 細胞及NK細胞的活性，從而發揮抗病毒作用。此外其還能有效調節B 細胞、T 細胞、IgM 和IgG 受體的表達，發揮顯著的免疫調節作用。中醫將手足口病歸屬于“瘟疫”“皰疹”“濕溫病”等范疇，最為常見的中醫證候包括濕熱郁癥、肺脾濕熱證及邪犯肺衛證，病位大部分在肺脾，還會累及患兒的心肝，以惡心嘔吐、發熱、苔白微膩、大便不調、流涕為主要癥狀，因此，需要以解毒透邪和清熱祛濕為治療原則進行對癥治療[10-11]。小兒化毒膠囊由牛黃、珍珠、雄黃、大黃、黃連、甘草、天花粉、川貝母、赤芍、乳香（制）、沒藥（制）、冰片等中藥成分所構成[12]，可產生較好的活血生肌和解毒清熱效果。目前，重組人干擾素α-2b 及小兒化毒膠囊單一治療手足口病的研究均有報道，但關于兩者聯合用藥是否能增強療效的研究尚未見報道，因此本研究探討了小兒化毒膠囊聯合重組人干擾素α-2b 噴霧劑對手足口病患兒的療效及血清炎癥因子、免疫功能的影響。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，發熱緩解時間、皰疹緩解時間、潰瘍緩解時間及住院時間短于對照組，表明在重組人干擾素α-2b噴霧劑基礎上聯合應用小兒化毒膠囊能顯著提高療效，改善患兒臨床癥狀，與王佳等[14]的研究結果一致。重組人干擾素α-2b 噴霧劑局部給藥能直接作用于病毒感染部位，增強抗病毒效果，促進患兒皮損愈合和癥狀緩解[13]。小兒化毒膠囊方中牛黃清熱解毒，珍珠清熱解毒、消腫生肌、鎮心安神，共為君藥；雄黃中含硫化砷，具有良好的解毒之功，黃連清熱解毒，天花粉清熱生津、解毒消癰，為臣藥；貝母化痰，赤芍活血，乳香、沒藥活血化瘀、消腫生肌，冰片清熱消腫止痛，大黃蕩滌濕熱，為佐；甘草調和諸藥，為使。諸藥合用，共奏清熱解毒、活血消腫之功。小兒化毒膠囊與重組人干擾素α-2b噴霧劑聯用能直接作用于手足口病患兒的病灶處，加快康復。

本研究結果顯示，治療后兩組血清IL-6、IL-4和hs-CRP 水平明顯降低，且觀察組血清IL-6、IL-4和hs-CRP 水平明顯低于對照組，表明聯用小兒化毒膠囊能明顯減輕炎癥反應。手足口病患兒在早期就能發生炎癥反應，EV71 病毒可以刺激患兒出現嚴重的全身炎癥反應和應激反應，激活炎癥細胞，活化細胞因子，從而釋放炎癥因子[15]。觀察組炎癥因子水平降低效果更顯著的原因在于小兒化毒膠囊中的牛黃，其有效成分牛磺酸，具有抑制炎癥滲出作用，能降低炎癥因子IL-6 的釋放，干預炎癥因子瀑布效應[16]，因此在重組人干擾素α-2b 噴霧劑基礎上聯用小兒化毒膠囊能進一步減輕炎癥反應。

本研究結果顯示，治療后兩組IgG、TP 和IgA水平明顯升高，WBC 明顯降低，且觀察組IgG、TP和IgA 水平明顯高于對照組，WBC 明顯低于對照組，表明在重組人干擾素α-2b 噴霧劑基礎上，聯用小兒化毒膠囊能提高患兒免疫功能。武曉東等[17]的研究表明，在利巴韋林顆粒的基礎上，采用小兒化毒散治療小兒手足口病能提高療效，促進患兒免疫功能恢復，與本研究具有一致性。另外本研究顯示，兩組治療期間不良反應發生率差異無統計學意義，表明小兒化毒膠囊的安全性較高。

綜上所述，小兒化毒膠囊聯合重組人干擾素α-2b噴霧劑對手足口病患兒有顯著療效，能明顯減輕炎癥反應，調節機體免疫功能，且不良反應發生率較低。