小劑量阿司匹林輔助治療早發(fā)型子癇前期患者的效果及對(duì)不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的影響

劉 云

子癇前期是一種妊娠期特有的多系統(tǒng)進(jìn)展性疾病，其特征為妊娠20 周后新發(fā)的高血壓、蛋白尿或終末器官功能紊亂或不伴蛋白尿，還會(huì)出現(xiàn)頭痛、眼花、惡心、嘔吐、上腹不適等癥狀[1]。子癇是從子癇前期進(jìn)展為更嚴(yán)重的疾病，可導(dǎo)致痙攣或昏迷。目前，其的病因尚不明確，可能會(huì)造成母親和胎兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，并且這種疾病可能會(huì)持續(xù)發(fā)展，嚴(yán)重威脅母親和胎兒的生命健康。根據(jù)臨床癥狀的輕重，子癇前期可劃分為輕度子癇前期和重度子癇前期[2]。輕度子癇前期的早期癥狀并不明顯，因此具有一定的診斷困難，常確診時(shí)已發(fā)展為重度子癇前期，因此，對(duì)重度子癇前期進(jìn)行積極高效的治療具有重要的臨床價(jià)值。臨床上，還可根據(jù)子癇前期發(fā)生時(shí)間（以34 周為界）分為早發(fā)型子癇前期和晚發(fā)型子癇前期，早發(fā)型多見(jiàn)于重度子癇前期[3]。子癇前期發(fā)病率在4%～6%，隨著妊娠婦女的年齡和初產(chǎn)婦的比例而變化。晚發(fā)型子癇前期的發(fā)生率較早發(fā)型子癇前期更高，兩者比率為2.7∶0.3[4]。該疾病可嚴(yán)重威脅妊娠婦女的生命安全，因此，需采取及時(shí)、有效的治療措施。子癇前期除終止妊娠外，尚無(wú)有效的治療手段。目前的療法旨在控制疾病，并盡可能地延長(zhǎng)妊娠周期。基于此，本研究就小劑量阿司匹林輔助治療早發(fā)型子癇前期患者的效果及對(duì)不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年12 月至2021 年12 月定州市人民醫(yī)院收治的早發(fā)型子癇前期患者112 例作為研究對(duì)象，通過(guò)隨機(jī)抽簽方法將其分為對(duì)照組56 例，年齡22～35 歲，平均（28.14±3.41）歲，孕期37～40 周，平均（39.54±1.02）周，孕產(chǎn)（1.25±0.14）次；觀察組56 例，年齡23～37 歲，平均（28.36±3.52）歲，孕期38～41 周，平均（39.02±0.94）周，孕產(chǎn)（1.24±0.16）次。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）孕34 周前出現(xiàn)子癇前期，符合《美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）“妊娠期高血壓和子癇前期指南2019 版”》[5]中早發(fā)型子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）單胎妊娠，且無(wú)妊娠并發(fā)癥；3）病史資料完整且有效；4）所有患者均自愿參與本研究，并簽署了知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）雙胎或多胎妊娠；2）孕前患心血管疾病、糖尿病等內(nèi)科疾病；3）肝、腎功能?chē)?yán)重障礙；4）意識(shí)障礙，患有精神類(lèi)疾病或認(rèn)知功能異常；5）流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)；6）手術(shù)禁忌、藥物過(guò)敏、食物過(guò)敏；7）不愿參與本研究或配合性較差者。

1.2 治療方法

患者入院后實(shí)施相同的超聲、血常規(guī)等檢查，給予相同護(hù)理干預(yù)，包括用藥指導(dǎo)，介紹疾病相關(guān)知識(shí)及注意事項(xiàng)等。對(duì)照組采用常規(guī)治療，選擇硫酸鎂注射液（通化華夏藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045165，規(guī)格：10 ml∶1 g），第一次給藥推薦2.5～4 g，用25%葡萄糖注射液稀釋到20 ml，緩慢靜脈注射，于5 min 內(nèi)完成，之后每小時(shí)1～2 g進(jìn)行靜脈滴注維持，直至發(fā)作停止。控制痙攣的最佳血漿鎂濃度是6 mg/100 ml，24 h 內(nèi)用藥總量不超出30 g，并可依據(jù)膝腱反射、呼吸頻率、尿量等情況適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量，如果出現(xiàn)膝腱反射顯著減退或消失，呼吸頻率＜14～16 次/min，尿量＜25～30 ml/h或600 ml/d 的任何一種情況，均需立即停藥。在服用藥物期間，出現(xiàn)胸悶、胸痛、呼吸急促等癥狀，需及時(shí)進(jìn)行胸部X 線檢查，以防肺水腫出現(xiàn)。靜脈注射硫酸鎂后會(huì)出現(xiàn)潮紅、出汗、口干等癥狀，如果靜脈注射速度較快會(huì)有惡心、嘔吐、心慌、頭暈等癥狀出現(xiàn)，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)眼球震顫，因此，注射速度不宜過(guò)快。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入小劑量阿司匹林輔助治療，選擇阿司匹林腸溶片（華東醫(yī)藥（西安）博華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H61022718，規(guī)格：25 mg），0.05 g/次，1 次/d，于睡前溫水吞服，2 周為1 個(gè)療程，在1 個(gè)療程后或終止妊娠前，對(duì)患者的血壓水平、炎癥因子等臨床指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可根據(jù)病情變化酌情增減劑量，在引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)前1 d 停止使用藥物。

治療7 d 后，對(duì)兩組患者進(jìn)行肝腎功能、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、尿蛋白、血壓等指標(biāo)的檢測(cè)，如果病情穩(wěn)定，繼續(xù)接受常規(guī)的藥物治療，直至臨產(chǎn)、流產(chǎn)或早產(chǎn)。患者住院期間給予相同的人文關(guān)懷和生活護(hù)理，確保住院環(huán)境的干凈整潔，溫度、濕度適宜，囑其保持充足的睡眠，多食高熱量、高蛋白、高鈣、高維生素、低鈉飲食，適當(dāng)控制脂肪、水、鹽的攝入，避免煙酒的直接或間接攝入，每周進(jìn)行1～2 次體重測(cè)量，時(shí)刻注意胎動(dòng)、胎心變化，每天進(jìn)行2 次吸氧，30 min/次，需密切監(jiān)測(cè)體溫、血壓。

1.3 觀察指標(biāo)

1）血壓指標(biāo)：包括收縮壓、舒張壓。2）炎癥因子：采用免疫速率散射比濁法檢測(cè)患者胎盤(pán)組織中血栓素A2（TXA2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）水平。3）凝血功能指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患者血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）。4）并發(fā)癥與不良妊娠結(jié)局：并發(fā)癥包括肝腎功能損傷、HELLP 綜合征、產(chǎn)后出血等，不良妊娠結(jié)局包括羊水過(guò)少、胎兒窘迫、胎盤(pán)早剝等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓水平

治療前兩組收縮壓、舒張壓水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組收縮壓、舒張壓水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血壓水平比較(mmHg,±s)

表1 兩組患者治療前后血壓水平比較(mmHg,±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別 例數(shù)收縮壓 舒張壓治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 138.41±12.01 125.68±12.95 89.01±8.13 81.27±6.33觀察組 56 138.56±11.23 113.67±12.54 88.74±8.47 72.68±6.74 t 值 0.068 4.986 0.172 6.952 P 值 0.946 0.001 0.864 0.001

2.2 炎癥因子水平

治療后，觀察組胎盤(pán)組織中TXA2、TNF-α、IL-6、COX-2 水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較(±s)

組別 例數(shù)TXA2(g/L) TNF-α(ng/ml) IL-6(pg/ml) COX-2(ng/ml)對(duì)照組 56 1.89±0.34 0.78±0.13 148.68±12.94 3.87±0.92觀察組 56 2.44±0.24 1.31±0.09 82.64±10.61 2.34±0.74 t 值 9.890 25.084 29.533 9.697 P 值 0.001 0.001 0.001 0.001

2.3 凝血功能指標(biāo)

治療后，觀察組PT、APTT、TT、FIB 優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后凝血功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療后凝血功能指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L)對(duì)照組 56 13.41±0.44 36.94±0.97 15.96±0.09 4.01±0.25觀察組 56 11.96±0.24 31.62±0.47 14.25±0.11 2.84±0.41 t 值 21.650 36.935 90.036 18.233 P 值 0.001 0.001 0.001 0.001

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況

治療后，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.5 不良妊娠結(jié)局

治療后，觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較

3 討論

妊娠高血壓是一種嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，其發(fā)生率在2%～7%，而早發(fā)型子癇前期在妊娠高血壓中所占比例為0.9%。早發(fā)型子癇前期具有發(fā)病早、距離足月尚遠(yuǎn)、母體病情發(fā)展迅速、并發(fā)癥重等特點(diǎn)，導(dǎo)致新生兒并發(fā)癥多、生存率低，為臨床治療帶來(lái)諸多困難與挑戰(zhàn)。到目前為止，對(duì)于早發(fā)型子癇前期尚無(wú)統(tǒng)一的限定范圍[6]。在圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展下，妊娠34 周以上的子癇前期患者預(yù)后得到了顯著改善，因此，國(guó)內(nèi)外對(duì)早發(fā)型子癇前期和晚發(fā)型子癇前期的區(qū)分以34 周為界定[7]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前臨床已證實(shí)基因的異常表達(dá)及其多態(tài)性在早發(fā)型重度子癇前期的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。此外，胎盤(pán)畸形也是誘發(fā)早發(fā)型重度子癇前期較為重要的因素，由于早發(fā)型重度子癇前期患者胎盤(pán)組織細(xì)胞的凋亡顯著增多，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入受限，胎盤(pán)著床淺，螺旋狀小動(dòng)脈管腔狹窄，因此胎盤(pán)較小，胎盤(pán)末端的絨毛體積、表面積顯著低于正常妊娠和晚發(fā)型胎盤(pán)[8]。此外，胎盤(pán)毒性物質(zhì)的釋放也會(huì)誘發(fā)早發(fā)型重度子癇前期，早發(fā)型重度子癇前期胎兒的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素mRNA 水平顯著升高[9]。早發(fā)型重度子癇前期易引發(fā)多種并發(fā)癥，不利于預(yù)后，因此對(duì)患者實(shí)施有效的治療十分關(guān)鍵。

硫酸鎂是一種含有鎂元素的化合物，臨床上常用于導(dǎo)瀉、利膽以及抗驚厥，可以用于治療子癇、破傷風(fēng)、高血壓等疾病[10]。其中含有的鎂離子能抑制中樞神經(jīng)活性，阻滯神經(jīng)肌肉間的傳導(dǎo)，減少或消除肌肉的收縮，從而促進(jìn)外周血管擴(kuò)張，降低血壓，并能有效控制子宮平滑肌收縮[11]。但由于個(gè)體差異性等因素的影響，僅用硫酸鎂治療早發(fā)型子癇前期并不能達(dá)到較為理想的治療效果。阿司匹林是一種常用的抗炎、抗凝藥物，能抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，抑制四烯酸向TXA2轉(zhuǎn)化，從而阻止血小板聚集、血管收縮、微血栓形成，有效減輕血管痙攣，改善局部血液循環(huán)，從而達(dá)到抗血小板聚集、抗血管收縮、預(yù)防氧化應(yīng)激等作用[12]。子癇是母體對(duì)妊娠的過(guò)度炎癥反應(yīng)，TXA2能引起血管收縮，并能促進(jìn)血小板凝聚，TNF-α、IL-6、COX-2 均可參與炎癥反應(yīng)，而阿司匹林是一種COX 抑制劑，能直接抑制COX-2 的活性，降低TAX2水平，并通過(guò)抑制NF-Bp65/TLRs/MyD88 信號(hào)通路，降低TNF-α 和IL-6水平[13]。PT、APTT、TT 是評(píng)價(jià)內(nèi)源性和外源性凝血功能的重要指標(biāo)，F(xiàn)IB 是影響凝血和血栓形成的關(guān)鍵因素[14]。阿司匹林作為抗凝藥物，可以提高胎盤(pán)血液流量，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，小劑量的阿司匹林對(duì)胎兒的肺循環(huán)和血小板聚集沒(méi)有明顯影響，因此有利于改善母嬰結(jié)局[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組收縮壓、舒張壓水平顯著低于對(duì)照組，TXA2、TNF-α、IL-6、COX-2 水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，PT、APTT、TT、FIB 水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，并發(fā)癥與不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。說(shuō)明小劑量阿司匹林輔助治療早發(fā)型子癇前期患者有較為積極的效果，能夠促進(jìn)患者血壓水平、凝血功能的改善，減輕胎盤(pán)組織的微炎癥狀態(tài)，有效預(yù)防和減少并發(fā)癥與不良妊娠結(jié)局，從而能夠改善患者生命質(zhì)量，提高治療效率。

綜上所述，小劑量阿司匹林輔助治療早發(fā)型子癇前期有較好的效果，能夠改善患者的血壓與凝血功能情況，減輕胎盤(pán)組織中的微炎癥狀態(tài)，預(yù)防和減少并發(fā)癥與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，促進(jìn)預(yù)后，提高患者生命質(zhì)量，是一種安全有效的治療方式。