促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素對大骨齡中樞性性早熟兒童身高的改善效果及其影響因素

朱展雯

中樞性性早熟是兒童常見的內分泌系統疑難病癥，是導致成年人身材矮小的主要原因，不僅影響患兒身體健康，同時身材矮小又會引發孤獨、自閉等不良心理問題，已成為醫護人員和家長共同關注的重要問題[1-2]。目前，促性腺激素釋放激素類似物是治療中樞性性早熟的主要藥物，通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸的功能進而延緩骨齡發育，但單純使用促性腺激素釋放激素類似物治療大骨齡中樞性性早熟是否能改善兒童身高仍存在異議[3-4]。重組人生長激素可刺激軟骨細胞在局部產生胰島素樣生長因子1（IGF-1），促進軟骨細胞增殖，從而改善骨骼生長。治療目的是以改善患兒的成年身高為核心，抑制性發育，使性激素分泌回至青春期前的狀態，延緩骨骺的增長和過早融合，盡可能達到延長生長年限[5]。本研究就促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素對大骨齡中樞性性早熟兒童身高的改善效果及其影響因素進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年7 月于南方醫科大學順德醫院診斷為大骨齡中樞性性早熟兒童60 例作為研究對象，隨機分為A 觀察組19 例、B 觀察組21 例和對照組20 例。A 觀察組女18 例，男1 例，年齡11～13 歲，平均（11.60±1.25）歲，平均骨齡（12.30±1.15）歲；B 觀察組女15 例，男6 例，年齡11～13 歲，平均（11.58±1.22）歲，平均骨齡（12.24±1.16）歲；對照組女17 例，男3 例，年齡11～13 歲，平均（11.66±1.25）歲，平均骨齡（12.33±1.10）歲。3 組兒童一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）未使用生長激素治療；2）出現明顯第二性征；3）骨齡超過實際年齡≥1 歲；4）患兒監護人知情同意。排除標準：1）對促性腺激素釋放激素類似藥物或重組人生長激素不耐受；2）存在其他內分泌疾病或生長激素缺乏；3）曾長期使用其他外源性激素。

1.3 治療方法

對照組未進行任何治療。A 觀察組單純給予醋酸曲普瑞林（法國益普生生物制藥公司，批號：190743-202003）治療，首次注射劑量為100 μg/kg，第2 次注射劑量為80 μg/kg，并維持此劑量直至治療結束，每4 周注射1 次，連續治療2 年。B 觀察組給予醋酸曲普瑞林聯合注射用重組人生長激素（長春金賽藥業有限責任公司，批號：202001009）治療，首次注射劑量為0.15 μg/（kg·d），并根據生長速率及體重變化，進行劑量調整，直至治療隨訪結束。

1.4 觀察指標

每3 個月測量兒童身高，每6 個月進行骨齡、性激素指標[血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）]及骨代謝指標[血清Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）、N 端骨鈣素（N-MID）]檢測，比較3 組患兒治療后身高凈獲值差異，采用Person 直線相關性分析及多元逐步Logistic 回歸分析法分析身高凈獲值的影響因素，包括性別、年齡、骨齡、性激素、骨代謝指標、用藥初始身高標準差積分（HtSDS）[（實際身高-同齡同性別標準平均身高）÷同年齡同性別身高的標準差]。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以±s 表示，3 組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用SNK-q檢驗，采用Person直線相關性分析及多元逐步Logistic 回歸分析法分析身高凈獲值的影響因素，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 身高凈獲值

治療后B 觀察組身高凈獲值明顯高于A 觀察組和對照組（P＜0.05），A 觀察組身高凈獲值明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組兒童治療后身高凈獲值比較(cm,±s)

表1 3 組兒童治療后身高凈獲值比較(cm,±s)

組別 例數 身高凈獲值對照組 20 2.12±0.90 A 觀察組 19 4.42±1.60 B 觀察組 21 8.20±2.44 F 值 59.926 P 值 0.000

2.2 性激素指標

隨訪期結束后（GnRha 激發試驗60 min 數值），A 觀察組、B 觀察組血清LH、FSH、E2明顯低于對照組（P＜0.05），B 觀察組血清LH、FSH、E2明顯低于A 觀察組（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組女童治療前后性激素指標比較(±s)

表2 3 組女童治療前后性激素指標比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與A 觀察組比較，aP＜0.05

組別 例數 LH(IU/L) FSH(IU/L) E2(pg/ml)對照組 17初診時 10.41±2.12 9.45±2.03 20.34±3.32隨訪期結束后 22.34±3.08 17.02±3.76 30.74±4.23 A 觀察組 18治療前 22.42±3.15 17.32±3.55 30.55±4.40隨訪期結束后 5.57±1.18a 4.86±1.35a 14.15±2.26a B 觀察組 15治療前 22.46±3.12 17.32±3.55 30.28±4.33隨訪期結束后 2.12±1.04ab 2.40±1.12ab 9.52±2.48ab

2.3 骨代謝指標

隨訪期結束后，A 觀察組、B 觀察組血清β-CTX、N-MID 明顯低于對照組（P＜0.05），B 觀察組血清β-CTX、N-MID 明顯低于A 觀察組（P＜0.05）。見表3。

表3 3 組兒童治療前后骨代謝指標比較(μg/L,±s)

表3 3 組兒童治療前后骨代謝指標比較(μg/L,±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與A 觀察組比較，bP＜0.05

組別 例數 β-CTX N-MID對照組 20初診時 2.25±0.38 100.08±22.30隨訪期結束后 1.82±0.40 59.70±14.45 A 觀察組 19治療前 2.28±0.42 100.86±22.46隨訪期結束后 1.52±0.36a 46.25±13.96a B 觀察組 21治療前 2.29±0.45 101.20±23.14隨訪期結束后 1.14±0.33ab 33.40±13.85ab

2.4 身高凈獲值的影響因素分析

以身高凈獲值為因變量，用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 為自變量，進行Person 直線相關性分析，結果顯示，用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 與身高凈獲值呈負相關，r分別為-0.269、-0.118、-0.299、-0.181、-0.217、-0.153、-0.188、-0.289，均P＜0.05。進行多元逐步Logistic 回歸分析，結果顯示用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 是大骨齡中樞性性早熟兒童采用促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素治療對身高改善的影響因素。見表4。

表4 身高凈獲值的影響因素多元逐步Logistic 回歸分析

3 討論

中樞性性早熟是臨床常見的兒童內分泌疾病，與促性腺激素釋放激素的提前分泌有關，引起骨骼成熟加快，骨骺提前愈合，從而影響患兒成年身高[6]。促性腺激素釋放激素類似物是治療中樞性性早熟的首選藥物，但治療大骨齡中樞性性早熟的效果仍存在爭議，部分學者認為，大骨齡中樞性性早熟兒童因生長潛力有限，單純使用促性腺激素釋放激素類似物對生長速度影響有限，從而不能有限改善最終身高[7]。本研究結果顯示，治療后B 觀察組身高凈獲值明顯高于A 觀察組和對照組，A 觀察組身高凈獲值明顯高于對照組。證實在促性腺激素釋放激素類似物基礎上加用注射用重組人生長激素可進一步提升治療效果。注射用重組人生長激素可通過促進骨骼線性生長，加快骨骼發育，將其與促性腺激素釋放激素類似物聯合應用，能夠很好地彌補單純使用促性腺激素釋放激素類似物限制骨生長的缺陷[8]。表明促性腺激素釋放激素類似物聯合注射用重組人生長激素治療大骨齡中樞性性早熟兒童能有效改善身高。本研究結果顯示，A 組隨訪期結束后血清LH、FSH、E2明顯低于對照組，表明促性腺激素釋放激素類似物治療能有效改善大骨齡中樞性性早熟兒童的性激素水平，這是由于促性腺激素釋放激素類似物能夠抑制促性腺激素釋放激素與其受體結合，發揮抑制垂體-性腺軸的作用，進而降低FSH 和LH 水平，阻斷性腺發育，使性激素水平降至青春期前狀態，從而抑制性發育，延緩骨骼融合、生長及成熟，延長生長年限[9-11]，但單獨使用促性腺激素釋放激素類似物將難以改善兒童成年身高，尤其是骨齡已大于12 歲（女）或13.6 歲（男）[5]。

促性腺激素釋放激素類似物能夠降低骨骼生長速率，延緩骨骺端閉合時間，最終降低骨密度，但骨密度變化一般在較長時間才會發生，短時間內無法檢測出骨密度變化，但骨代謝標志物能夠迅速、快捷地反映機體成骨細胞轉換情況，為評估中樞性性早熟治療效果的重要指標[12-13]。本研究結果顯示，B 組隨訪期結束后血清β-CTX、N-MID 明顯低于對照組、A 觀察組，表明促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素治療大骨齡中樞性性早熟兒童能有效改善血清骨代謝標志物，具有確切的臨床治療效果。本研究結果顯示，用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS 是影響促性腺激素釋放激素類似物聯合注射用重組人生長激素治療對大骨齡中樞性性早熟兒童身高改善效果的影響因素。用藥初始年齡越小、用藥初始骨齡越小、用藥初始HtSDS越低，則能獲得更大的身高凈獲值，與文獻[14-16]研究相符，表明大骨齡中樞性性早熟兒童應早期使用促性腺激素釋放激素類似物聯合注射用重組人生長激素治療，可獲得更好的臨床效果。

綜上所述，單用促性腺激素釋放激素類似物治療對大骨齡中樞性性早熟兒童的身高改善效果不明顯，促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素可明顯改善大骨齡中樞性性早熟兒童成年身高，作用機制可能與其改善血清骨代謝標志物及性激素水平有關，主要影響因素為用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、骨代謝標志物及性激素水平。