二甲雙胍治療慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病的研究進展*

朱寶強,陶雪,劉雨蒙,龍恩武,葉云

(1.西南醫科大學藥學院,瀘州 646000;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院,電子科技大學附屬醫院藥學部,個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072;3.西南醫科大學附屬醫院藥學部,瀘州 646000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是人群中常見的兩種重大慢性疾病[1],均會對生命健康造成嚴重威脅。COPD是一種以氣流受限和呼吸困難為特征的肺部疾病;T2DM是一種以血糖代謝異常為特征的疾病。一項針對我國COPD患病率的流行病學調查研究顯示,我國COPD患病率8.6%,≥40歲人群患病率13.7%[2],而我國60～69歲人群糖尿病患病率28.8%,≥70歲人群患病率31.8%[3]。慢性共病常見于老年患者,由于其復雜性及相互影響,可提高不良結局發生風險,并增加治療難度,提高醫療成本[4]。近幾年的研究發現,作為經典降糖藥的二甲雙胍,表現出治療COPD的多種藥效機制,可能對T2DM合并COPD患者產生雙重治療作用,具有潛在治療效益。筆者在本文對T2DM與COPD相關性、二甲雙胍治療COPD及T2DM并發癥的相關基礎研究和臨床研究現狀進行歸納介紹,以期為COPD合并T2DM的治療提供研究參考。

1 T2DM與COPD相關性

許多研究證明,COPD與T2DM之間存在著緊密相互聯系,但二者之間的關聯還未明確。部分研究發現T2DM患者出現COPD的概率高于非T2DM人群[5],同樣,COPD患者較非COPD患者具有更高的T2DM患病率[6],兩種疾病互為患病風險和不良預后因素[7-8]。RAYNER等[9]的隊列研究認為,T2DM可能為COPD保護因素,結果顯示T2DM患者較正常人表現出更低的COPD患病率,但可能由于該研究中T2DM患者具有更好的自我管理(主動吸煙率更低等),本身會降低COPD的風險;也有研究[10]認為,超重可能降低COPD患者死亡率。當前,多數研究者認為二者間存在不良關聯。

針對COPD對T2DM的影響,主要觀點認為,COPD患者體內全身炎癥因子高度表達、氧化應激活躍及免疫失調導致了代謝綜合征,加之因呼吸困難引起活動量減少、不平衡飲食等不良的自我管理方式最終造成了T2DM。ZULKIFLI等[11]對無糖尿病史的COPD患者進行血糖監測后發現大量新診斷血糖異常現象。COPD患者主要采用糖皮質激素(glucocorticoids,GC)口服或吸入療法,而長期使用GC會導致體內血糖異常升高[12],因此也被認為是COPD患者發生T2DM的誘因。

T2DM對COPD的影響可能與其肺部損傷有關,包括COPD在內的多種肺部疾病與T2DM存在緊密關聯。高血糖可能引起患者肺功能及身體機能下降[13],DE SANTI等[14]對普通人群和T2DM患者的呼吸系統健康狀況進行調查,發現與普通人群相比,多數患者存在限制平地行走速度的呼吸困難、咳嗽、多痰等癥狀。T2DM患者體內炎癥、氧化應激及肺部微血管病變,可能對肺功能造成影響,此外,高血糖可引起氣道表面葡萄糖濃度的增加,為細菌提供高糖營養環境,提高COPD患者肺部細菌感染的可能性[15]。

2 二甲雙胍治療COPD的基礎研究

COPD患病與環境因素密不可分,粉塵、污染氣體、香煙煙霧、病原菌都與COPD的發病存在相關性,而吸煙被認為是COPD最為關鍵的致病因素,香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract,CSE)可刺激炎癥因子釋放,誘發氧化應激,加速肺部細胞凋亡,危害巨大。近年來,隨著對二甲雙胍不斷地研究和深入了解,其降糖以外的抗衰老、抗腫瘤、抗抑郁等多種治病潛力被廣泛挖掘出來。目前,許多基礎研究發現了二甲雙胍針對COPD在多個方面可能存在的藥效機制。

2.2抗氧化應激及改善細胞凋亡 COPD是一種加速肺部衰老的疾病。衰老機制較為復雜,包括細胞內部端粒長度縮短[22]、自噬損傷[23]、線粒體功能障礙、DNA損傷、內質網應激以及Nrf2、SIRT1等抗衰老因子的減少和磷酸肌醇3-激酶、NF-κB、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等促衰老分子的增加等表現,主要是由于CSE誘導氧化應激產生的內源性、外源性活性氧(reactive oxygen species,ROS)造成上述代謝過程紊亂和損傷。目前已發現多種二甲雙胍可能在肺部發揮抗氧化、抗衰老功能的潛在機制。研究發現[24],二甲雙胍可通過激活AMPK抑制mTOR活性,增強支氣管上皮細胞自噬作用,認為可能是激活的AMPK通過抑制mTORC1亞型,減弱了mTORC1對自噬啟動蛋白UNC-51樣激酶1(UNC-51-like kinase 1,ULK1)的磷酸化抑制作用,或直接作用于ULK1來激活自噬。SAITO等[25]認為,二甲雙胍也可通過增加含DEP結構域的mTOR相互作用蛋白(DEP domain-containing mTOR interactingprotein,DEPTOR)表達來強化核纖層蛋白B1(lamin B1)對mTOR的調控,防止COPD發病過程中mTOR的異常激活。香煙煙霧包含多種呼吸鏈抑制劑,可引起電子泄露,產生ROS,還可誘導線粒體自噬損傷,引起線粒體DNA和ROS流入基質甚至血漿[26]。CHENG等[27]觀察到二甲雙胍通過激活AMPK增強錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)和SIRT3蛋白表達。MnSOD是主要存在于線粒體中的重要的抗氧化酶,SIRT3是一種調節線粒體功能的線粒體去乙酰化酶,已有研究報道SIRT3對MnSOD的調節作用[28],表明二者在線粒體中可能存在抗氧化通路。此外,有研究認為,二甲雙胍也可作用于復合體Ⅰ抑制呼吸鏈異常性反向傳遞減少ROS的生成[29]。除上述機制外,許多研究還報道了二甲雙胍在其他方面的抗氧化、抗衰老機制,如激活SIRT1和Nrf2兩種抗氧化因子,實現醌氧化還原酶、血紅素加氧酶等多種抗氧化酶的表達[30-31],改善氧化物/抗氧化物的嚴重失衡;可降低DNA加合物(DNA與致癌物質形成的復合物)水平和8-oxo-dGuo(一種常見的DNA氧化損傷產物),使受煙霧誘導部分出現低表達的micro RNA正常化[32];可作用于AMPK減少CSE誘導的支氣管上皮細胞p16、p21和p66shc等衰老基因的mRNA表達,并使起到抗衰老作用的klotho基因表達增加[27];通過減弱胞內未折疊蛋白反應降低內質網應激水平,并提升端粒酶逆轉錄酶的表達[33]。當前,在肺部細胞進行的相關基礎研究仍然較少,有關減輕DNA損傷、減少內質網應激以及改善端粒長度的具體機制尚不明確,仍需進一步研究來探索其機制。

2.3抗感染作用 COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者常表現為咳嗽、咳膿痰和呼吸困難,是COPD進一步惡化的癥狀。目前的研究認為,細菌感染是COPD加重的主要致病因素[34-35]。正常情況下,氣道上皮表面液體(airway surface liquid,ASL)中葡萄糖濃度約為0.4 mmol·L-1,可有效抑制細菌增殖,主要通過氣道上皮細胞的緊密連接(由緊密連接蛋白的豐度決定)及膜上促進性葡萄糖轉運體對葡萄糖的轉運以達到動態平衡。T2DM、COPD的炎癥表達、香煙煙霧會促進細胞旁通路通透性增加,造成上述動態平衡被破壞,誘發呼吸道細菌增殖[36]。PATKEE等[37]和GARNETT等[38]進行的多項體外研究發現,銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌可通過降低跨上皮電阻(transepithelial electrical resistance,TEER)、誘導緊密連接蛋白表達降低而增加ASL濃度,可能與細胞間緊密蛋白連接處claudin-1和occludin兩種蛋白表達減少相關。而二甲雙胍可增加TEER、促進claudin-1和occludin表達抵消這種不良作用。目前的研究證據顯示,二甲雙胍對金黃色葡萄球菌的抑制可能通過激活AMPK,促進細胞外相關激酶表達,進一步上調TEER,促進occludin的磷酸化和組裝發揮作用[39]。

2.4改善GC拮抗 GC是治療COPD的常用藥物。研究表明,GC可通過將組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase 2,HDAC2)募集到基因表達位點以降低組蛋白乙酰化程度,抑制炎癥基因的表達,而CSE誘導及COPD中活躍的氧化應激,所產生的毒性代謝產物4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)可與HDAC2以共價鍵結合,從而降低GC的抗炎作用,此外,香煙還可抑制支氣管上皮細胞中多藥耐藥蛋白1(multidrug resistance protein 1,MRP1)表達,減少4-HNE外排,引起GC拮抗。TAO等[40]發現,二甲雙胍可通過激活Nrf2/HO-1信號通路上調MRP1表達,進而調節HDAC2蛋白表達來改善GC抵抗,對目前存在的GC耐藥的緩解具有一定的積極作用。

3 二甲雙胍治療COPD合并T2DM的臨床研究

二甲雙胍在基礎實驗研究中表現出潛在的抗炎、抗氧化應激、抗感染益處,但其臨床意義主要依賴于臨床試驗的有效性和安全性結果。對國內外已進行的多項臨床研究(主要為觀察性研究,包含病例對照研究及隊列研究)匯總分析顯示,二甲雙胍對于共病患者癥狀的緩解及死亡風險的降低具有重要臨床意義。

3.1有效性研究 國外多項觀察性研究以COPD合并T2DM的患者隊列為主要研究對象,按照是否暴露于二甲雙胍展開長期隨訪或進行回顧性病例分析,研究指標包括肺功能指標、AECOPD風險、再住院風險、死亡風險等,詳細數據見表1。COPDGene隊列研究[33]與COSYCONET隊列研究[41]以肺功能作為結局指標,結果顯示,服用二甲雙胍與未服用二甲雙胍的參與者相比,傳遞系數(transfer coefficient,KCO)和肺一氧化碳轉移因子(transfer factor for carbon monoxide of lung,TLCO)的平均年下降幅度顯著降低(-0.2%vs-2.3%,-0.8%vs-2.8%,P<0.05),肺氣腫百分比低于非暴露組[-0.92%,95%CI=(-1.7%,-0.14%),P=0.02],肺密度差異較明顯[2.2 g·L-1,-2.7,-5.0,95%CI=(0.43,4.0 g·L-1),P=0.01]。關于死亡率指標,HO等[42]的研究結果顯示,在Kaplan-Meier生存曲線中,使用二甲雙胍的患者生存率顯著提高,在HITCHINGS[43]的研究中也觀察到相同的結果[中位生存期分別為5.2和1.9年,HR=0.57,95%CI=(0.35,0.94)],且二甲雙胍組患者死亡HR為0.46[95%CI=(0.23,0.92),P=0.028],這與YEN等[44]的研究結論相一致(穩定期隊列中,二甲雙胍組aHR為0.84,P<0.000 1;AECOPD隊列中,二甲雙胍組aHR為0.89,P=0.002)。此外,其余研究表明,T2DM患者使用二甲雙胍可降低COPD發生率(匹配隊列總體HR為0.643)[45],其COPD特異性急診就診次數和住院率也有所下降(7.11%vs9.61%,P<0.000 1;61.63%vs71.27%,P<0.000 1)[46],這與徐斌[47]、周秋華等[48]報道的住院率結果一致。

表1 二甲雙胍治療COPD合并T2DM的觀察性研究相關數據Tab.1 Relevant data in the observational studies of metformin in the treatment of COPD with T2DM

隊列研究和病例對照研究的整體結果表明,二甲雙胍對COPD及伴有T2DM并發癥患者的肺功能改善、疾病緩解、死亡風險降低和生存期延長均有一定益處。但分析上述隊列研究可發現部分不足。首先,部分研究隊列的暴露組與非暴露組人數存在極不均衡現象,必要時使用了傾向評分匹配進行調整;盡管多數研究對變量進行了調整,得到一致的結論,但影響COPD進展的混雜因素較多,如健康生活方式、其他藥物使用等,仍然難以足夠全面地排除其他混雜因素的干擾;此外,目前使用肺功能評估作為結局指標研究雖然表現出差異,但研究較少,將來需要考慮范圍更加全面、樣本量更廣、隨訪時間更長的的觀察性研究進行進一步驗證。

當前國內外相關隨機對照試驗開展較少,僅有兩項RCT研究了其潛在益處。戴海燕等[49]選取了AECOPD合并T2DM患者,分為試驗組(常規治療+二甲雙胍)和對照組(常規治療)各70例,有效性結局指標為APACHE II評分及1年后生存率。結果顯示二甲雙胍組7 d內APACHE II評分降低速度較快,評分低于對照組,二者差異有統計學意義(F=98.416,P=0.000),且二甲雙胍組1年生存率較高[OR=2.486,95%CI=(0.994,6.218)],但該研究中未提及盲法、隨機分配等實驗方法,對于實驗的內部偏倚尚無法進行評估。HITCHINGS等[50]針對AECOPD非糖尿病患者進行的一項隨機、雙盲、安慰藥對照試驗表明,二甲雙胍組與安慰藥組間對于毛細血管血糖水平的降低以及C反應蛋白、果糖胺水平的改善差異無統計學意義,推測在短時間內二甲雙胍針對AECOPD所致血糖水平升高沒有獲益,但該研究主要集中在二甲雙胍能否降低AECOPD非糖尿病患者高血糖的問題,有關AECOPD中高血糖的發病機制尚未證實,加之AECOPD復雜的全身性致病反應,二甲雙胍在其中是否直接發揮降糖作用還無法確定。此外,該研究對于呼吸系統方面的結局指標也未進行深入研究。今后,仍需要有證據等級更高、實驗設計更嚴謹的隨機對照試驗對當前結果進行進一步探索。

3.2安全性研究 由于COPD患者呼吸功能受損,可造成供氧不足,導致乳酸積蓄,而二甲雙胍已被證明存在高乳酸血癥的不良反應,主要是通過抑制線粒體呼吸鏈中的復合物1,從而導致氧化磷酸化受損及有氧呼吸抑制[51],關于二甲雙胍用于T2DM合并COPD的安全性,還有待評估。徐建萍[52]研究結果顯示,共病患者使用二甲雙胍后,乳酸水平顯著下降,組間存在差異,徐斌[47]研究發現,使用了二甲雙胍的共病患者高乳酸血癥、呼吸性酸中毒、總不良反應發生率均低于未使用二甲雙胍的共病患者,而周秋華等[48]的研究中,兩組高乳酸血癥、呼吸性酸中毒的發生率并未表現出明顯差異。HITCHINGS等[43]的研究中,二甲雙胍組乳酸水平略有升高;中位數(四分位距)為1.45(1.10,2.05) mmol·L-1,而非二甲雙胍組為1.10(0.80,1.50) mmol·L-1,P=0.012,但并未發生乳酸酸中毒,但該研究并未排除混雜因素對實驗結果的影響。此外,戴海燕等[49]進行的RCT研究中,納入的AECOPD并發癥患者,約50%存在血氧過低,超過30%存在呼吸衰竭(但非呼吸性酸中毒),盡管處在慢性缺氧的呼吸困難狀態,但二甲雙胍組與對照組在12個月內乳酸水平呈下降趨勢,無乳酸酸中毒情況發生,觀察終點也未表現出差異(F=1.929,P=0.063);在HITCHINGS等[50]進行的RCT研究中,AECOPD患者也未出現酸中毒癥狀。當前的研究表明,二甲雙胍用于治療COPD合并T2DM可能致使乳酸升高,但整體升高幅度不大,且不良反應發生率較小。由于研究所得到的結果參差不齊,無法給出明確結論,還需要在后續究中進一步評估。

4 結束語

目前雖然已存在多種藥物(如支氣管舒張劑、GC等)用于治療COPD,且患者的生活質量得到明顯改善,但尚無一種治療方法可以有效減緩疾病進展或降低死亡率。慢性共病患者通常同時患有2種及以上慢性病,對多種疾病同時起效的藥物,可有效減少合并用藥的復雜性并減輕對身體的負擔,這將是慢性共病患者的福音。二甲雙胍存在多種治療COPD的潛在機制,可為COPD及合并有T2DM患者的治療提供一個嶄新的思路,未來仍需要更多高質量的研究進一步證實。