葡萄糖目標范圍內時間在2 型糖尿病慢性并發癥中的研究現狀

蔡佩珊，陳玉華，2，林銘旭

（1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524001；2.香港中文大學（深圳）醫學院第二附屬醫院內分泌代謝科，廣東 深圳 518172）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率在全球范圍內逐年上升，預計到2045 年將上升至12.2%（7.832 億人）[1]。T2DM 是一種常見的以血糖升高為特征的慢性代謝紊亂疾病，可累及全身一個或多個器官，繼而導致急性、慢性并發癥，其中微血管與大血管慢性并發癥是其主要受累的部分。慢性并發癥不僅會導致糖尿病患者生活質量下降、情緒障礙、致殘、致死等不良結局，同時也對社會、衛生資源造成巨大的負擔。糖尿病慢性并發癥一旦發生，藥物治療難以逆轉，因此對于T2DM 慢性并發癥的早期篩查、預防及治療尤為重要。但許多T2DM 慢性并發癥初期起病隱匿，沒有明顯臨床癥狀，這也導致許多患者存在“疏于防治，重在治療”的觀念。現有大量臨床證據表明[2，3]，血糖波動幅度大、頻率快可加快T2DM 患者長期并發癥的發展進程，甚至影響其遠期生存率。因此，早期積極的血糖平穩控制是預防慢性并發癥的關鍵。葡萄糖范圍內時間（time in range，TIR）是持續葡萄糖動態監測技術（continuous glucose monitoring，CGM）生成的綜合參考指標之一，也是ADA 推薦的管理短期血糖的新興指標，它可用于評估血糖控制情況。現國內外有大量研究證據表明TIR 達標率與糖尿病的慢性并發癥的發生發展相關，本文主要探討TIR 與T2DM 慢性并發癥之間的相關性，以期為此類患者的監測評估提供幫助。

1 監測血糖的指標及TIR 的概念

1.1 監測血糖的指標 在臨床工作中常用的反映血糖控制的指標目前有：糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、果糖胺（Fructosamine，FA）、末梢血自我血糖監測（self-monitoring of blood glucose，SMBG）及TIR。HbA1c 是自上個世紀90 年代的DCCT 研究用來評價臨床上糖尿病患者長期血糖控制狀況的“金標準”，也為調整患者的治療方案提供了重要的依據。它通過單次靜脈抽血檢測結果評估患者既往2～3 個月平均血糖控制是否達標[4]。HbA1c在評價飲酒、服用阿司匹林、缺鐵、腎功能不全、妊娠、貧血等人群時存在誤差，在不同人種、民族間也存在差異[5]，而且HbA1c 不能反映血糖的波動，因此在評估血糖控制情況時僅關注HbA1c 可能會遺漏一些潛在的風險。Costantino S 等[6]的實驗表明，糖尿病慢性并發癥發生率未隨HbA1c 的達標而下降，這說明在糖尿病相關并發癥病因學中血糖波動可能為其獨立的危險因素。FA 是反映糖尿病患者檢測前2～3 周的平均血糖控制情況。它易受蛋白總量、蛋白轉化率膽紅素、乳糜和低分子物質等因素的影響，且因檢測法特異性差，現階段已逐漸被HbA1c 取代。SMBG 是患者使用血糖儀監測指尖點血糖作為日常自我監測血糖的主要方式，其不能連續提示血糖變化趨勢，僅提供“時間點”血糖數據，且需依賴于患者的醫從性。科技隨著臨床需求的不斷發展，CGM 監測技術為糖尿病患者提供了新的血糖監測方法。CGM 作為評估血糖控制情況的新方法，可實時記載血糖水平的變化方向、速率并監測記錄數天血糖變化曲線[7]，極大地擴展了反映血糖波動規律的能力。它可以提供反映血糖波動水平的TIR、血糖管理指標（glucose management indicator，GMI）、平均血糖（mean Blood Glucose，MBG）、平均葡萄糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursion、MAGE）、葡萄糖標準差（standard deviation，SD）、變異系數（coefficient of variation，CV）等短期血糖波動衍生參考指標[7]。其中CV 主要體現血糖的變異性。

1.2 TIR 檢測及其概念 CGM 及SMBG 為兩種監測血糖的方法，TIR 可以通過讀取CGM 報告參數及SMBG 數據計算得出[8]。SMBG 是患者通過指尖血糖儀監測7 點（三餐前、三餐后2 h 及睡前7 個時間點血糖）血糖值計算出TIR。2017 年《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》[9]中提出，使用SMBG 系統獲得點血糖后分別計算出的血糖波動相關的參數與CGM 中的參數具有較高的相關性。

廣義的TIR 可以指葡萄糖處于不同范圍內（低值、高值）的時間，包括葡萄糖高于目標范圍內時間（time above range，TAR）、葡萄糖低于目標范圍內時間（time below range，TBR）[10]。通常所說的TIR 為狹義的TIR。狹義的TIR 是指24 h 內葡萄糖在目標范圍內（通常為3.9～10.0 mmol/L，或為3.9～7.8 mmol/L）的時間（通常用min 表示）或其所占的百分比。在CGM 報告中，TIR 還可以餅圖的形式直觀表示。臨床中亦應對廣義的TIR 進行定量評估患者高、低血糖時間的緊急性。于2019 年召開的國際糖尿病先進技術與治療大會（International Conference on Advanced Technology and Treatment of Diabetes，ATTD）建議大部分糖尿病患者TIR 值高于70%，對于其他特殊人群（如高齡、合并多個并發癥、妊娠、預期生命時間短等）有不同的標準。也有研究表明[10]，過于嚴格控制血糖增加了低血糖事件發生率，TIR范圍可以根據不同研究對象群體或研究目的而做出相應的調整。TIR 作為評價血糖狀況的關鍵指標，不受血糖平均水平、其他病理性因素、生物性因素的影響，并可提供關于低血糖或高血糖的發生頻率及持續時間數據，從而全面細化、精準描述血糖控制情況。國內外均有研究證據表明[11，12]，TIR 與T2DM 患者長期不良臨床結局的進展具有相關性。

2 TIR 與2 型糖尿病慢性并發癥的關系

2.1 TIR 與糖尿病微血管并發癥 血糖波動是導致糖尿病微血管并發癥進一步惡化的危險因素，血糖通過激活氧化應激通路，導致微血管內皮損傷，損傷與異常代謝不斷相互作用，并構成惡性循環[8，13]。近年來，國內外有眾多研究揭示了TIR 與微血管之間的相關性。

2.1.1 TIR 與糖尿病視網膜病變的相關性 有研究表明[14，15]，在50 歲及以上的成年人中，糖尿病視網膜病變是導致失明及不同程度視力障礙的主要原因。但該病起病初期易被患者忽視，大多數患者出現視力異常而就診，此時多已發展至較嚴重的狀態。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[16]證實了穩定的血糖控制可以減緩糖尿病視網膜病變的發生和進展。Hsieh Y 等[17]的前瞻性隊列研究表明，長期穩定和減少血糖波動有助于防止糖尿病視網膜病變發生和其他靶器官的損傷。Lu J 等[18]采用CGM 系統連續監測3 d T2DM 患者血糖并計算TIR，結果表明血糖波動是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素，并且獨立于HbA1c 外。糖尿病視網膜病變的保護因素TIR 與糖尿病視網膜病變的患病率及病程呈負相關，TIR 的升高能夠減少T2DM 患者暴露于高和（或）低血糖的時間，減少急性血糖事件的發生，從而減少糖尿病視網膜病變的發生率并改善T2DM 患者的不良臨床結局。Lu J 等[19]的另一項回顧性分析納入3262 例糖尿病患者，利用3 d CGM 測量數據得出TIR，結果顯示TIR 與糖尿病視網膜病變的各個階段患病率均有相關性，隨著TIR 四分位數升高，各階段糖尿病視網膜病變患病率降低。

2.1.2 TIR 與糖尿病腎病的相關性 糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是DM 進展期發生率較高的慢性期并發癥之一。大約有40%的DM 患者并發DN，DN 也是導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因[20]。有動物實驗表明[21]，相比于血糖水平控制平穩的大鼠，血糖波動大的糖尿病大鼠腎功能損傷更加嚴重。血漿葡萄糖波動可增加腎組織氧化應激，導致腎臟細胞結構改變及腎功能下降。Vigersky RA 等[22]運用糖尿病控制與并發癥實 驗（Diabetes Control and Complications Trail，DCCT）中的SMBG（7 點血糖）數據計算出TIR，探討TIR 與DM 患者靶器官（眼、腎）損害發生及進展之間的關系，結果表明每下降10%的TIR，DR 的進展風險將會較前增加64%，進展為微量白蛋白尿的風險增加了40%。另一項前瞻性研究也研究了TIR 與蛋白尿之間的相關性[23]，結果顯示每增加10%的TIR，蛋白尿風險降低6%，提高TIR 的達標率可顯著減少蛋白尿。

2.2 TIR 與糖尿病神經病變的相關性 周圍神經病變是糖尿病神經病變中其最常見類型。糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是危險程度極高的DM 慢性并發癥之一，亞臨床時期因無臨床癥狀或癥狀輕而常被忽視，是DM 患者致殘的主要原因之一。Li J 等[24]納入740 例糖尿病患者，采用CGM 方式監測血糖并計算TIR，研究TIR 與DPN 間的關系，在校正了年齡、糖尿病病程、身高、體重等混雜因素后，結果顯示TIR 是DPN 的保護因素，TIR 水平高的T2DM 患者周圍神經功能更好，其傳導速度更快、潛伏期更短、振幅更高。這是第一個證明CGM 得出的TIR 與周圍神經功能之間的關系的研究。既往有橫斷面研究[25]通過CGM 衍生指標的研究發現平均血糖波動幅度（mean amplitude of blood glucose，MABG）評估的血糖變異性是DPN 的獨立危險因素，并且獨立于糖尿病病程、HbA1c 等指標外。Mayedal L 等[26]研究糖尿病腎病患者的TIR與并發DPN 的相關性，結果顯示較低的TIR 與DPN 癥狀相關，研究顯示每降低10%的TIR，就會增加25%的DPN 風險。近年來動物實驗研究[27，28]進行相關機制的探討，結果顯示血糖波動幅度大、波動頻率快的大鼠可能憑借復雜的炎癥反應和氧化應激機制使NF-κB 信號通路激活，將細胞暴露于損傷環境后凋亡，從而增加了糖尿病周圍神經病變的風險。以上研究顯示TIR 與DPN 發生發展呈負相關，這表明維持血糖穩態在預防DPN 中的重要性。但目前缺乏關于TIR 與糖尿病植物神經、內臟神經、心臟神經、糖尿病神經源性膀胱的相關研究。

2.3 TIR 與糖尿病大血管并發癥的相關性 已有研究證實[29，30]，相對于未患糖尿病患者而言，糖尿病患者心血管疾病的患病率明顯更高，即糖尿病是大血管并發癥進展的獨立危險因素。一項2019 年的前瞻性隊列研究[31]證明了頸動脈斑塊及頸動脈內膜中層厚度（carotid artery intima-media thickness，CIMT）可提升心血管事件（cardiovascular even，CVE）的識別能力，可作為糖尿病大血管并發癥的預測指標。有研究表明[32]，頻繁變化的血糖與持續慢性高血糖相比，更易通過復雜的炎癥、氧化應激反應通路導致血管暴露于損傷環境中，從而使血管中正常彈性蛋白的數量減少，血管內壁僵硬，最終增加糖尿病患者急性心血管事件的發生風險。Lu J 等[33]研究了2215 例2 型糖尿病患者的TIR 與CIMT 之間的關系，結果顯示TIR 與CIMT 存在顯著的相關性，TIR 每增加10%，CIMT 異常患病率則降低6.4%。TIR 與CIMT的顯著相關性揭示了TIR 與心血管疾病（CVD）之間的潛在聯系，進一步支持TIR 作為一種有價值的血糖測量方法和臨床試驗中合理的結果測量方法。Lu J 等[11]一項前瞻性研究表明，TIR 與全因死亡率及CVD 死亡風險呈負相關，每降低10%的TIR，患者全因死亡率隨之增加8%。這意味著TIR 的增加，或能改善糖尿病相關結局。通過TIR 或能預測T2DM危重癥患者的預后，盡早選擇更佳的治療方案。

3 總結

血糖波動通過多種機制導致糖尿病長期性并發癥（微血管、大血管）的進展，多方位、精準、科學監測血糖變化速度及頻率對糖尿病并發癥的防治尤為重要。研究證實，TIR 與糖尿病并發癥之間存在顯著線性相關性，但大多研究為橫斷面研究且研究數量較少，無法檢驗TIR 與糖尿病并發癥之間的因果關系，因此以TIR 與糖尿病并發癥的相關性作為臨床研究終點進一步的前瞻性大樣本隊列研究是非常有必要的。

CGM 連續血糖監測系統目前已在臨床上廣泛應用，科技發展使血糖監測更精準、更高效，未來研究的重點仍是利用CGM 系統計算各項血糖波動的指標，它們可與其他長期血糖監測指標相互結合，共同為監測長期和短期血糖波動提供全方位且有力的數據支持，從而進一步優化血糖波動水平監測管理體系，為個體化治療提供參考價值，助力改善糖尿病患者的長期預后。