125I腔內照射聯合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌的效果和安全性分析

朱興書， 陳鵬飛， 張萌帆， 李方正， 陳金威， 張文廣， 段旭華， 任建莊， 韓新巍

鄭州大學第一附屬醫院介入科， 鄭州 450052

膽管細胞癌為膽道系統中的惡性腫瘤，根據解剖位置的不同分為兩種亞型：肝內膽管癌、肝外膽管癌。肝外膽管癌指的是源于肝外膽管包括肝門區至膽總管下端膽管的惡性腫瘤。肝門部膽管癌和遠端膽管癌兩者合稱為肝外膽管癌［1］。手術切除是其首選的治療方式，但多數患者由于缺乏特定癥狀，確診時已經失去根除手術機會［2］。無法行根治性手術切除的患者，順鉑聯合吉西他濱作為一線化療方案，中位生存期（median overall survival，mOS）為11.7個月［3］。但存在部分患者不能耐受副反應或不愿接受化療，所以繼續探索進展期肝外膽管癌的姑息性治療方法受到極大關注。

近年來，125I腔內照射聯合膽道支架植入用于治療進展期肝外膽管癌［4-6］，可快速改善黃疸癥狀，并延長支架通暢時間及患者生存期。此外有研究使用酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼單藥用于治療膽管癌，并且觀察到良好的抗腫瘤效果［7-8］，但目前尚未有研究證實125I腔內照射聯合侖伐替尼能進一步改善患者的預后。因此本研究對125I腔內照射聯合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌的有效性和安全性進行探索。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2021年11月就診于本院介入科并經病理學和影像學檢查確診為肝外膽管癌患者25例，根據不同的治療方案分為：125I腔內照射聯合侖伐替尼組患者13例（聯合組）和單純125I腔內照射組12例（對照組）。納入標準：（1）行膽道內鉗夾活檢病理證實為肝外膽管癌；（2）肝功能分級為Child-Pugh A、B級；（3）沒有外科手術機會或者身體不能耐受外科手術；（4）無嚴重凝血功能障礙；（5）不愿或者身體不能耐受一線化療。排除標準：（1）碘劑過敏；（2）重要臟器嚴重功能不全，不能耐受治療；（3）依從性差，未能配合持續治療。

1.2 設備和材料 血管造影機（SEMENS公司，Artis Q zeego），經皮肝穿刺膽道引流（PTCD）套裝、KMP導管（美國COOK公司）。膽道自膨脹支架（selfexpandable metallic biliary stent，SEMS）：鎳鈦合金支架（太雄醫療有限公司），長度6～10 cm，直徑8～10 mm；125I粒子（天津賽德生物有限公司），籽源長度（4.5±0.2） mm，直徑（0.80±0.03） mm，半衰期59.4 d，平均活度0.79 mCi。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 （1）患者仰臥于血管造影機檢查臺上，肝區消毒、鋪巾，利多卡因局麻注射后采用22G千葉針成功穿刺肝內膽管，造影證實后引入PTCD穿刺套裝，交換引入0.89 mm（0.035 inch）導絲及5F KMP導管，二者配合下打通膽道梗阻段并行膽管造影，造影反復證實梗阻段位置。（2）交換入加硬導絲，經加硬導絲引入8F鞘管，鞘管頭端抵緊梗阻段起始部，經鞘管引入膽道活檢鉗并推出鞘管后，張開活檢鉗在病變內前推5～10 mm，然后收緊活檢鉗夾取病變組織，放入10%甲醛溶液標本瓶中固定，反復3～5次，夾取2～3塊白色病變組織，行病理學檢查［9］。后拔除鞘管，經導絲引入8.5F或10.2F引流管，遠端成袢于膽道或者腸道內，外固定。（3）待病理結果證實并取得家屬及患者同意后，行膽道支架植入及將125I粒子鏈置入膽道內。（4）粒子鏈的制作：根據CT /MRCP顯示腫瘤范圍計算出所需125I粒子量，體外將PTCD引流套件中4F軟管剪至需要的長度，遠端加熱封閉，所需的粒子自近端逐一裝填入軟管內，近端管腔以明膠海綿條堵塞，用以固定粒子位置。（5）透視下將8.5F或10.2F引流管送入膽道內，后125I粒子鏈經膽道引流管引入并覆蓋病變區域。（6）術后3天內行單光子發射計算機斷層成像檢查明確放射劑量分布。2個月后拔出粒子鏈，根據影像學檢查及檢驗學檢查決定是否再次植入粒子鏈（圖1）。

圖1 49歲男性膽管惡性腫瘤伴梗阻性黃疸患者活檢和介入治療過程Figure 1 Biopsy and interventional procedure in a 49-year-old male patient with biliary malignancy with obstructive jaundice

1.3.2 聯合組 在對照組的治療方法上，患者術后給予侖伐替尼口服，劑量為12 mg/d（體質量≥60 kg者）或8 mg/d（體質量＜60 kg者），1、2級不良事件可以繼續使用藥物治療，如果發生3級藥物相關不良事件可降低藥物劑量至8 mg/d或暫時中斷治療至癥狀降至1、2級不良事件，發生4級不良事件則立即停止藥物治療，因腫瘤進展或者不可耐受任何級別藥物不良事件，患者均可自行選擇停止藥物治療。

1.4 隨訪及療效評估 采用電話隨訪、門診、微信和住院檢查相結合的方式進行隨訪。觀察指標主要有以下幾點：（1）兩組患者的技術成功率，技術成功定義為成功置入膽道支架和125I粒子鏈，且置入后對比劑流暢通過支架；（2）兩組患者術前和術后1個月TBil、DBil、ALT和AST等肝功能指標；（3）兩組患者的支架通暢情況和生存情況，支架通暢期定義為治療開始至再發黃疸并經CT/MRI檢查證明支架堵塞的時間間隔，或無黃疸復發患者的死亡時間或最后隨訪時間，生存期定義為從接受該研究的方案治療到最后隨訪的時間或患者死亡時間；（4）參考《不良事件通用術語標準》（CTCAE）5.0版記錄聯合組患者藥物相關不良事件。

1.5 統計學方法 統計分析用SPSS26.0及GraphPad Prism8.0軟件進行，正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用成組t檢驗；偏態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料組間比較采用Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗評估生存期和支架通暢情況。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征 聯合組和對照組患者基線資料具有可比性，差異無統計學意義（P值均＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線資料對比Table 1 Comparison of information between the two groups

2.2 技術成功率及肝功能變化 隨訪時間為4～20個月，兩組患者均成功植入膽道支架和125I粒子鏈，技術成功率100%。治療后1個月兩組間TBil、DBil、ALT和AST差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。兩組患者組內術前和術后1個月血清TBil、DBil、ALT和AST比較，差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表2、3）。

表2 兩組間治療后1個月肝功能指標對比Table 2 Comparison of liver function indicators between the two groups at 1 month after treatment

表3 兩組患者治療前、治療后1個月肝功能指標組內比較Table 3 Comparison of liver function indicators before and after 1month of treatment in two groups

2.3 支架通暢情況和生存情況 對照組和聯合組的mOS分別為11.5（8.0～13.6）個月和15.6（14.8～16.7）個月，差異有統計學意義（P=0.008）；對照組和聯合組的支架通暢期分別為7.0（5.6～8.5）個月和9.5（7.2～13.5）個月，差異有統計學意義（P=0.022）（圖2、3）。

圖2 兩組患者的生存期比較Figure 2 Comparison of survival between the two groups of patients

圖3 兩組患者的支架通暢時間比較Figure 3 Comparison of stent patency times between the two groups

2.4 侖伐替尼相關不良事件 聯合組13例患者均出現藥物不良事件，但無5級不良事件發生。其中主要不良事件為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征等，3～4級藥物不良事件的發生情況為高血壓1例、腹痛1例、蛋白尿1例，所有不良事件經對癥處理、降低服用藥物劑量或者停止服用藥物后好轉（表4）。

表4 聯合組不良事件的發生情況Table 4 Occurrence of adverse events in the combined group

3 討論

肝外膽管癌引起的惡性膽道梗阻性黃疸，需要迅速引流膽汁，降低膽紅素，改善肝功能，目前125I粒子聯合支架植入已經成為包括膽管癌、膽囊癌、胰腺癌等在內的腫瘤導致的惡性膽道梗阻的重要治療方法［5-6，10］，中位支架通暢期為231～279天，mOS為310～454天，粒子的持續輻射作用能抑制腫瘤細胞，減少膽道內膜的增生，同時改善細胞免疫功能［11］，但隨后仍會因為支架上下緣新發腫瘤、腫瘤向支架腔內生長、膽泥堵塞等問題會引發膽道堵塞［12］，所以如何有效控制腫瘤的生長進而延長支架通暢時間和進一步改善預后仍然是一個難題。

近年來，靶向治療已成為進展期膽管癌的一種選擇［13］。既往有報道使用索拉非尼單藥、瑞戈非尼單藥用于治療膽道惡性腫瘤［14-15］，但效果均不理想。既往研究發現血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子受體4（fibroblast growth factor receptor-4，FGFR-4）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）在膽管癌患者中高表達，且與患者的不良預后存在關聯［16-18］。侖伐替尼是一種多靶點選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGFR、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT［19-22］。有研究［7］使用侖伐替尼單藥治療不可切除膽道惡性腫瘤患者26例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11.5%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mFPS）為3.19個月，mOS為7.35個月，顯示出良好的抗腫瘤效果。另一項使用侖伐替尼單藥治療不可切除膽道惡性腫瘤的研究［8］也顯示出較好的療效，其ORR為12%，mFPS為3.8個月，mOS為11.4個月。本研究中聯合組患者規律口服侖伐替尼，相對于對照組，具有更長的支架通暢期（9.5個月 vs 7.0個月）和mOS（15.6個月 vs 11.5個月），差異均有統計學意義。本研究兩組患者治療1個月后，黃疸和肝功能均有明顯改善，每組患者治療前后TBil、DBil、ALT和AST差異均有統計學意義。本研究對照組患者的中位支架通暢期和mOS與上述3個使用125I粒子聯合支架植入治療惡性膽道梗阻的研究［5-6，10］相似，而聯合組患者中位支架通暢期和mOS則較上述研究延長。此外，與上述2個使用侖伐替尼單藥治療晚期膽道惡性腫瘤的研究［7-8］比較，聯合組患者的mOS明顯延長。分析聯合組顯示出更強的抗腫瘤效果的原因：（1）125I粒子持續放出γ射線破壞腫瘤細胞，同時改善細胞免疫功能；（2）侖伐替尼抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRa、KIT、RET等使得腫瘤血管的生成減少，進而抑制腫瘤的生長；（3）侖伐替尼通過減少腫瘤相關巨噬細胞的數量和增加CD8+T淋巴細胞的數量，進而調節腫瘤微環境和控制腫瘤的生長［23］。

在治療安全性方面，聯合組患者均出現藥物不良事件，主要為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征等，3、4級不良事件的發生率為23.1%，無5級不良事件的發生。3、4級不良事件發生率與Wang等［8］先前采用侖伐替尼單藥治療晚期膽道惡性腫瘤患者的19.5%相類似，但遠低于Makoto等［7］采用侖伐替尼治療晚期膽道惡性腫瘤患者的80.5%，分析原因可能為：聯合組患者口服的藥物劑量為12 mg/d（體質量≥60 kg）或8 mg/d（體質量＜60 kg），與Wang等研究中的藥物劑量一致，低于Makoto等研究中的24 mg/d，提示不良事件的發生可能與藥物劑量大小相關。雖然聯合組相關不良事件較多，但是經過對癥處理或者減輕劑量、停藥后，癥狀均有效緩解，可見125I腔內照射聯合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌是一種安全的治療方法。

雖然本研究提示125I腔內照射聯合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌存在良好的療效，但本研究存在一些局限性：樣本量較小，為單中心回顧性研究，存在一定的選擇偏倚及受試者偏倚，所得結論需要前瞻性、大樣本、多中心對照研究進一步評估。在今后的研究中，將會繼續納入更多的病例，以驗證該結論。

綜上所述，對于進展期肝外膽管癌患者，125I腔內照射聯合侖伐替尼比單純125I腔內照射更有優勢，是一種安全、有效的治療方案。

倫理學聲明：本研究方案于2023年3月6日經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過，批號：2023-KY-0064，符合《赫爾辛基宣言》，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱興書負責收集數據，資料分析，撰寫及修改論文；陳鵬飛、張萌帆負責修改論文；李方正、陳金威參與收集數據與資料分析；任建莊、段旭華、張文廣擬定課題設計，寫作思路，指導撰寫文章；韓新巍負責寫作思路并最后定稿。