微波消融治療T1N0M0 乳頭狀甲狀腺癌伴包膜侵犯的初步研究

吳 萍，秦 敏，李 尊，錢 豐

甲狀腺結節是臨床最常見的淺表器官增生性改變，隨著人們生活和工作節奏的加快以及超聲體檢的普及，越來越多早期甲狀腺結節被發現，約0.35%～10.5%結節可進展至惡性腫瘤［1］。病理分型中以乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）居多，約占65%～90%，手術根治性切除是目前主導的治療方案，5 年生存率可高達90%以上［2］。隨著微創外科理念的發展，腔鏡術式較傳統開放術式創傷更小，并發癥更少［3］。此外，保留腺體的微創術式，如甲狀腺次全切、保留峽部、甲狀腺內腫瘤根治性切除以及前哨淋巴結清掃等在臨床中應用越來越多［4］，可在保證腫瘤根治的前提下，盡量保留甲狀腺功能，減輕手術創傷程度，改善術后甲狀腺激素水平以及患者的生活質量。對于T1N0M0 和T2N0M0 期PTC，采用超聲引導下微波消融治療的創傷性更小，圍術期并發癥更少，術后康復更快，腫瘤根治率幾乎與手術相當，腫瘤復發和轉移風險較低［5-7］，深受臨床醫師和患者的歡迎。但是，對于PTC伴包膜侵犯的病例微波消融是否同樣可以取得滿意的臨床療效，目前爭議較大［8-9］，未形成統一觀點，使臨床決策增加了難度。PTC 病變延伸至甲狀腺包膜、甲周軟組織或胸骨甲狀肌被認為是甲狀腺外擴張（extrathyroidal extension，ETE），T1 期PTC 的ETE發生率約為22.7%，其中4.7%為包膜侵犯［10］。包膜侵犯定義為PTC 結節穿透甲狀腺包膜而不附著于周圍組織。ETE 尤其是包膜侵犯是手術風險增加、術后并發癥、腫瘤殘余和復發以及淋巴結浸潤性轉移的強效危險因素［11-12］。基于此，本研究重點探討超聲引導微波消融治療T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的可行性和有效性，為臨床制定恰當的治療策略提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性病例總結2017 年3 月至2021 年9 月江蘇大學附屬武進醫院和蘇州大學附屬第三醫院病理確診PTC 伴包膜侵犯（T1N0M0）患者共86 例，其中男性37 例，女性49 例，年齡44～76 歲，平均（55.3±12.7）歲。納入標準：①年齡大于18 歲；②單發實性結節，術前經細針穿刺多點活檢和病理確診PTC，超聲、CT/MRI 檢查證實為T1N0M0，無局部淋巴結轉移或遠處轉移；③符合包膜侵犯定義，超聲顯示甲狀腺包膜與PTC 腫瘤相鄰的不連續線性高回聲；④超聲造影圖像清晰可保存，超聲引導下微波消融順利完成，無嚴重圍術期并發癥；⑤患者和家屬簽署手術和研究同意書，臨床和隨訪資料完整。排除標準：①非PTC，非T1N0M0，多發囊實性結節，甲狀腺癌遠處轉移；②接受放射性治療；③妊娠、哺乳期女性；④對微波消融不耐受。本研究獲得倫理學審批（批號：2016-LP045）。

1.2 微波消融流程

所有患者消融前進行實驗室檢查、頸部和胸部CT 以及超聲檢查，明確腫瘤具體位置、大小以及周圍毗鄰結構，采用美國GE LOGIQE9 型彩色多普勒超聲診斷儀，11L 型高頻線陣探頭，頻率7～11 MHz。記錄所有PTC 結節的3 個正交直徑、位置和侵犯包膜，腫瘤體積計算公式V=4πabc/3（V 為體積，a 為最大直徑，b 和c 為其他2 個垂直直徑）。根據毗鄰結構，甲狀腺包膜在橫向超聲圖上分為前囊、內側囊、外側囊和后囊，前囊指靠近頸前肌的囊，靠近氣管的內側囊，靠近頸動脈鞘的外側囊，以及靠近咽后間隙的后囊。由2 名經驗豐富的超聲科醫師分別判斷是否存在包膜侵犯。

由經驗豐富的手術醫師采用ECO-100A1 型微波治療儀（南京億高微波系統工程有限公司）完成消融術，微波治療儀工作頻率為2 450 MHz，輻射尖端長度為3 mm，功率為25～40 W。患者取仰臥位，頸部伸展，充分暴露腫瘤視野，肘正中靜脈穿刺進行靜脈造影和輸液治療。采用超聲引導下延長和多點微波消融以及液體隔離策略治療，具體為1%利多卡因局部麻醉，超聲引導下插入一根18 號水分離針，針尖置于PTC 結節相對應的甲狀腺囊和周圍關鍵結構之間；然后注入生理鹽水保持至少5 mm 水分離距離，避免熱損傷，隔離帶擴展至少5 mm；于PTC 結節中超聲引導插入消融系統（中國南京康佑醫療KY-2000，由一個內部冷卻的17 G MWA 天線和0.3 cm 的天線頭組成），在一個消融點以30 W功率和15～20 s 輻射時間進行固定探頭消融，然后在超聲引導下將天線尖端移動到下一點，并以相同的輻射功率和時間執行下一次消融，直到重疊消融區域覆蓋整個腫瘤。消融過程中持續注入生理鹽水作為隔離液，保持隔離帶的厚度，防止熱損傷。當高回聲消融區覆蓋整個PTC 時終止消融，超聲造影確認完全消融，即消融區完全覆蓋腫瘤并延伸腫瘤邊緣至少2 mm（圖1）。如果消融區內有結節狀強化或擴展消融區邊緣小于2 mm，應立即進行額外消融。如果患者在消融期間主訴疼痛難以忍受，手術暫停，增加局部麻醉，疼痛明顯緩解后手術繼續進行。超聲造影選擇造影劑SonoVue（六氟化硫微泡，意大利米蘭Bracco），推薦劑量為0.015 mL/kg，通過肘正中靜脈靜脈團注SonoVue 后，隨后沖洗10 mL 生理鹽水。消融前后，通過超聲和喉鏡評估聲帶功能，喉神經熱損傷相關癥狀，包括發音異常或呼吸不適。患者持續觀察2 h 了解潛在并發癥的風險。

圖1 微波消融治療T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的超聲圖像

1.3 觀察指標

采用超聲造影測量消融術前1 d 和消融后1、3、6、12 個月的腫瘤最大直徑和體積變化，檢測消融前和消融后1、3、6、12 個月血清甲狀腺激素水平，包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和甲狀腺素（free thyroxine，FT4），采用放射免疫法，試劑購自江蘇碧云天科技有限公司。記錄隨訪12 個月腫瘤進展率（包括局部復發、新發病灶和淋巴結轉移）和并發癥。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，消融前后多個時間點統計分析采用重復測量的方差分析；計數資料以例（%）表示；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 消融前后腫瘤最大直徑和體積的變化

所有患者均成功完全微波消融和術后12 個月的臨床隨訪，消融總時間50～185 s，平均（135±60）s，水分離體積30～80 mL，平均（52±16）mL。術后1 個月腫瘤最大直徑和體積較術前顯著增加，隨后逐漸縮小，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。63 例（73.3%，63/86）腫瘤完全消失，未檢測到局部復發。

表1 消融前后腫瘤最大直徑和體積的變化（n=86）

2.2 消融前后甲狀腺激素的比較

消融前后各時間點TSH、FT3和FT4水平均無顯著變化，均在正常參考范圍（P＞0.05），見表2。所有患者術后均未常規應用甲狀腺替代藥物。

表2 消融前后甲狀腺激素的比較（n=86）

2.3 隨訪腫瘤進展和并發癥

7 例（8.1%，7/86）出現腫瘤進展，其中6 例為新發病灶、1 例為淋巴結轉移，經二次消融后腫瘤完全消失。輕度嗓音改變（5.8%，5/86）是唯一主要并發癥，術后6 個月內緩解。

3 討論

甲狀腺包膜在組織學上定義為靠近甲狀腺并包裹甲狀腺的結締組織層，甲狀腺包膜貫穿腺體實質，包括血管、淋巴管和神經，但不包括肌肉成分。包膜侵犯往往提示腫瘤惡性增殖和局部浸潤，是淋巴結轉移的重要風險因素［13］，但是有研究認為［14］，包膜侵犯可能不是觸發淋巴結轉移的關鍵因素。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第八版中意見［15］，ETE 不作為高分化甲狀腺癌pT3 期淋巴結轉移的病理分期依據，可以降低更積極的外科手術應用，并減少相關并發癥。但是，如何正確治療PTC 伴包膜侵犯仍然存在較大爭議。

近年來，熱消融在PTC 治療中的應用取得了可喜的成果。其中微波消融的工作原理是將高頻電磁場送入腫瘤內部，使水產生動能最終導致腫瘤組織凝固性壞死，達到根治腫瘤的目的。消融效果與微波的穿透力有關，當前主流頻率均能達到精準消融的效果，尤其在超聲引導下實時觀察消融深度和范圍，消融成功率基本達到100%，且不會造成鄰近組織的熱損傷，安全性較好［16］。與射頻消融相比，微波消融輸出能量更高，具有更高的靶區溫度和更大的消融區域，同時對熱傳導的依賴性低，受熱沉效應影響小，安全可控，效果顯著［17-18］。

本研究將超聲引導微波消融應用于T1N0M0期PTC 伴包膜侵犯的患者，具有一定的創新性和臨床實踐指導意義。結果顯示所有患者均成功完成微波消融，術后1 個月腫瘤最大直徑和體積較術前顯著增加，隨后逐漸縮小（P＜0.05）。63 例（73.3%）腫瘤完全消失，未檢測到局部復發。術后腫瘤直徑和體積增大考慮是消融后炎性滲出或者細胞壞死的結果。宋青等［19］探討了超聲引導下射頻消融治療甲狀腺峽部微小乳頭狀癌的安全性和有效性，術后無不良反應和并發癥發生，超聲短期觀察無轉移征象，凝固性壞死區吸收良好。潘蔚蕓等［20］也認為，超聲引導下熱消融術治療甲狀腺囊實性結節安全、有效。本研究還觀察到，消融前后各時間點TSH、FT3和FT4水平均無顯著變化，均在正常參考范圍（P＞0.05）。所有患者術后均未常規應用甲狀腺替代藥物。提示微波消融對甲狀腺損傷輕微，不影響甲狀腺正常功能。與外科切除術相比，降低了術后甲狀腺功能減退的發生風險，患者生活質量更優。陳吉東等［21］研究也表明，經皮微波消融治療低風險甲狀腺微小乳頭狀癌安全、有效，不影響甲狀腺分泌激素的功能，提升了患者的生活質量。

本研究隨訪發現，腫瘤進展發生率為8.1%，經二次消融后腫瘤完全消失。5.8%出現輕度嗓音改變是唯一主要并發癥，術后6 個月內緩解。提示微波消融的安全性較好，腫瘤復發后仍可進行二次消融，并發癥輕微，基本不影響患者的生活質量。消融過程中使用水隔離技術是確保安全有效的關鍵因素［22］。本研究采用擴張和多點消融策略，提高了消融成功率，也是腫瘤進展率低的重要原因［23-24］。本研究表明，超聲引導微波消融是T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的安全治療方案。消融術后局部復發率低，并發癥發生率相對較低，歸因于消融策略的創新。當PTC 結節侵入包膜時很難進行長時間消融，同時確保安全。通過連續注射生理鹽水，成功將侵入的甲狀腺包膜與周圍的關鍵結構分離；侵犯的前囊與頸前肌分離，內側囊與氣管分離，外側囊與頸動脈鞘分離，后囊與咽后間隙分離。這種策略可以確保完全消融，同時保護周圍結構免受熱損傷。特別是當內側囊受到侵犯時持續注射生理鹽水，成功將腫瘤與氣管和喉返神經分離，在整個消融過程中周圍的關鍵結構被推離消融區，可以有效防止熱損傷［25］。

本研究也有一定局限性：首先為單中心、回顧性研究，可能導致病例選擇的偏倚性，下一步通過多中心、前瞻性大樣本隨機臨床對照試驗進行更長時間的隨訪以獲得更準確的結論；其次，未設置對照組，無法證實微波消融比外科切除治療PTC 伴包膜侵犯的臨床預后更佳。

綜上所述，超聲引導微波消融治療T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯具有較好的安全性和臨床療效，可作為臨床決策的優先選擇，值得推廣應用。