經皮冠狀動脈介入術后支架內再狹窄的研究進展

楊尚銘,李首才,耿超強,高 奮

目前,我國心血管疾病病人約3.3億例,其中冠心病病人約1 139萬例[1]。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)已成為診斷冠心病及治療嚴重冠狀動脈狹窄的重要手段[2-4]。據估計,我國行PCI術的病人平均置入支架1.46枚[1]。雖然PCI可使閉塞的血管再通,改善血流動力學,緩解臨床癥狀,挽救生命,但PCI后可能激活新的動脈粥樣硬化,在數月到數年內發生支架內再狹窄(in-stent restenosis,ISR)。ISR是支架置入的不良后果,也是PCI的重要限制。雖然支架可減少管腔急性回縮并重塑動脈管腔,但會促進新生內膜增生及平滑肌細胞的增殖和遷移,導致血運重建失敗,發生不良心血管事件。綜述ISR的影響因素、發病機制及治療策略。

1 ISR概述

1.1 ISR的定義與分類

ISR是指PCI術后復查冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG),支架內及近端、遠端5 mm范圍內管腔直徑狹窄程度≥原有管腔的50%,伴有或不伴有臨床癥狀及主要不良心血管事件等。ISR通常與急性冠脈綜合征的復發有一定相關性,可能導致病人再次進行PCI或冠狀動脈旁路移植(coronary-artery-bypass-grafting,CABG)干預,即靶病灶血管重建(target lesion revascularization,TLR)[5]。為描述ISR的形態特征,Mehran等于1999年提出了ISR分類系統,將ISR分為4型:Ⅰ型(局灶型)指ISR病變長度≤10 mm;Ⅱ型(彌漫型)指ISR病變長度>10 mm,狹窄處于支架內;Ⅲ型(增殖型)指ISR病變長度>10 mm,且病變延伸到支架外;Ⅳ型(閉塞型)指支架所在血管管腔完全閉塞,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型所需血運重建的概率分別為19%、35%、50%及98%,對臨床初步評估ISR病人的預后也有一定價值[6-7]。基于血管內超聲(intra vascular ultra-sound,IVUS)及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT),Shlofmitz等[8]按ISR的形成機制分為5類,即機械因素、生物因素、混合(機械及生物)、慢性完全閉塞(chronic total occlusion,CTO)和多層支架置入。

1.2 ISR的影響因素

有研究顯示,超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、糖尿病、冠狀動脈分叉病變和支架長度是PCI術后ISR的獨立危險因素[9],且尿酸、血脂代謝紊亂等會影響ISR的發生發展。

1.2.1 hs-CRP

hs-CRP是動脈粥樣硬化的炎癥介質,也是反映心腦血管事件發生的有效炎癥標志物。PCI術后hs-CRP水平升高提示血管處于炎癥反應活動期,增加了動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性,導致血液高凝狀態,這可能是ISR的一個發病因素。Cheng等[9]研究結果表明,與正常的hs-CRP水平相比,較高水平的術前hs-CRP與較高的動脈再狹窄發生率相關,因此,測定PCI手術前后hs-CRP水平可能有助于預測ISR發生。目前關于hs-CRP水平對ISR影響的具體機制及界值仍需進一步研究證實。

1.2.2 Hcy

Hcy是蛋氨酸向半胱氨酸轉化的中間氨基酸。Hcy水平升高對血管內皮細胞的基因表達產生直接或間接的影響,進而導致內皮細胞的毒性作用,引起細胞凋亡。因此,動脈血管平滑肌細胞過度生長、增殖和纖維化,引起血管內皮增厚,動脈彈性受損,支架內形成硬化斑塊可能是ISR潛在的發病機制。Guo等[10]研究顯示,血清Hcy水平可作為PCI術后ISR嚴重程度的預測指標,且血清Hcy水平與ISR嚴重程度呈正相關。因此,對高同型半胱氨酸血癥病人進行早期干預,可降低術前和術后Hcy水平,有助于預防ISR的發生。

1.2.3 糖尿病

糖尿病是預測ISR發生的一個獨立因子[11]。Paramasivam等[12]隨訪PCI術后病人發現,1年后行TLR治療的2型糖尿病病人占6.8%,非糖尿病病人占4.6%,且CAG結果顯示2型糖尿病病人支架邊緣ISR發生率(20.3%)較高。糖尿病心血管疾病的病因包括多種因素,如促進炎癥反應、增加氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的慢性激活和先天免疫異常的適應不良相互作用的融合。2型糖尿病病人特別是存在胰島素抵抗的病人,機體胰島素水平升高,絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)激活,誘導內皮細胞的過度增殖,激活凝血系統,促進血栓形成,引起對標準抗血栓治療有抵抗力的血栓形成,從而導致糖尿病病人死亡率升高。Chandrasekhar等[13]隨訪1年發現,與非糖尿病病人相比,糖尿病病人發生主要不良心臟事件風險較高,且胰島素治療的糖尿病病人較非胰島素治療的糖尿病病人具有更大的調整風險。經胰島素治療的糖尿病病人相關死亡率增加原因尚未明確,仍需進一步探討。

1.2.4 冠狀動脈分叉病變及支架長度

冠狀動脈病變分叉決定了PCI操作的復雜程度,導絲牽拉、球囊擴張等操作均引起血管內皮功能障礙,加重炎癥反應,導致支架置入后再狹窄發生率增加。Cheng等[9]研究顯示,冠狀動脈分叉病變是ISR的獨立危險因素。支架長度是ISR的另一個獨立危險因素,隨著支架長度的增加,手術操作復雜,球囊擴張次數增多,進一步加大對血管的損傷,增強了炎癥反應,從而增加了ISR的風險。因此,CAG可準確預測病灶長度和血管直徑,PCI術中精準防止支架可降低ISR發生率。

1.2.5 尿酸

尿酸是機體內嘌呤代謝的最終產物,通過腎臟排泄。低濃度尿酸可保護血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)免于氧化失活,表現為抗氧化作用;當尿酸水平升高時,介導自由基產生,導致內皮細胞損傷。Lan等[14]研究顯示,尿酸水平升高可增加冠心病發病率。Turak等[15]研究顯示,血清尿酸>327.25 μmol/L是發生ISR的獨立危險因素。李子文等[16]研究顯示,尿酸水平與冠狀動脈病變程度呈正相關。目前尿酸水平對ISR的影響機制尚未明確,低水平尿酸對心血管系統的影響仍需進一步闡明。

1.2.6 血脂代謝異常

血脂代謝異常包括高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平降低及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高。O′Neill等[17]研究顯示,HDL-C通過降低炎性因子釋放、抑制單核細胞趨化因子-1表達、阻止單核細胞遷移等機制發揮抗炎作用;另一方面,HDL-C水平升高可影響纖維蛋白凝塊的滲透性和溶解時間[18],其作用機制可能為HDL-C在高密度脂蛋白受體(SR-BI)介導下抑制血小板聚集、纖維蛋白連接及血栓素-2分泌。HDL-C的抗凝活性主要由HDL-C顆粒大小決定,血脂水平升高的病人體內HDL-C顆粒直徑變小或有變小趨勢,增強HDL-C顆粒的凝血活性,繼而導致ISR進展。LDL-C作為動脈粥樣硬化的始動因素,通過損傷內皮細胞、促進泡沫細胞和支架內新發動脈粥樣斑塊形成,引起ISR事件的發生。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)作為ISR的一個獨立危險因素,可誘導內皮細胞、血小板、吞噬細胞釋放生長因子,引起血管平滑肌增殖,參與支架內新發動脈粥樣斑塊形成。

1.3 ISR對臨床預后的影響

ISR并發癥包括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、急性冠脈綜合征、急性心肌梗死或死亡。ISR的血運重建過程可能發生入路部位出血、支架擴張不足、血運重建不完全、冠狀動脈夾層和支架內血栓再次形成等并發癥。目前針對ISR的治療策略,如第2代DES和藥物洗脫球囊(DEB)已顯示出良好的療效和安全性[19]。但目前對比2種方案心血管獲益方面的研究較少。

2 ISR的發生機制

2.1 血管內膜結構的新生

有研究顯示,PCI術后3～6個月內血管內膜新生是ISR的主要機制之一[20],新生內膜增生涉及血小板、平滑肌細胞(smooth muscle cell,SMC)和內皮細胞(endothelial cells,EC)及炎癥細胞之間的相互作用。行PCI治療時,球囊擴張及支架置入等操作在減輕血管狹窄同時不可避免地造成血管內膜損傷,從而誘導血小板的活化等一系列生理過程;活化的血小板釋放各種生物活性因子,通過黏附分子的級聯反應誘導平滑肌細胞增殖、白細胞募集和凝血級聯活化,促進平滑肌細胞去分化后遷移到內膜損傷處形成新內膜。Brancati等[21-22]研究顯示,PCI術后6個月膜形成達到高峰,之后3年內逐漸衰減。多能血管干細胞(multipotent vascular stem cell,MVSC)作為一種機械敏感單元,在內膜增生過程中也發揮作用。通過生物反應器系統模擬支架置入的細胞實驗顯示,MVSC拉伸應變方向發生變化,觀察到高度增殖區域,可能與體內新生內膜增生導致ISR有關[23]。

2.2 新動脈粥樣硬化形成

Hong等[24]研究顯示,新生的動脈粥樣硬化是發生ISR的另一重要機制。新生動脈粥樣硬化在ISR的表現為支架周圍形成泡沫樣巨噬細胞富集,進而發展成纖維粥樣瘤,最后形成壞死的脂質核心。泡沫狀巨噬細胞浸潤新生內膜,導致脂質斑塊的纖維帽變薄,可能增加斑塊破裂的風險[25]。Nakamura等[26]研究顯示,新生動脈粥樣硬化是支架置入后晚期ISR發生的主要機制。隨著支架置入時間的延長,在支架中觀察到新生動脈粥樣硬化概率增加。有研究顯示,不管是支架內ISR,還是支架邊緣發生的ISR,均與新生動脈粥樣硬化密切相關[27]。目前關于ISR機制的研究尚未明確,有待進一步研究證實。

2.3 血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)的遷移及增殖

動脈內皮上均存在平滑肌細胞,保證了動脈的收縮過程。血管內皮正常時,VSMC表現為靜止表型,當發生動脈粥樣硬化時,VSMC可下調VSMC收縮標志物的基因表達,同時上調骨橋蛋白(osteopontin,OPN)的合成蛋白表達而轉變為合成表型,具有增殖和遷移能力[28]。在轉化生長因子β(TGF-β)等炎性因子作用下,VSMC由中膜遷移到內膜,同時分泌細胞因子,促進內膜增生,導致ISR[29]。VSMC的異常增殖和遷移是心血管疾病共存的病理生理表現,動脈粥樣硬化發生時,內膜增生,高血壓和血管成形術后再狹窄中廣泛存在。有研究表明,VSMCs 的表型轉化可能有核因子(NF)-κB、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、磷脂酶C/蛋白激酶C信號等,同時,血小板源性生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)在血管損傷過程中促進VSMC表型轉化。PDGF家族由PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD共5種蛋白組成。有研究表明,PDGF-BB是有效的VSMC增殖刺激物之一[30]。

2.4 血小板激活

血小板是最小的血細胞,可從細胞內顆粒中釋放數10種活性劑,在血栓形成和止血過程中發揮重要作用。PCI球囊擴張及支架置入損傷血管彈性管腔,血小板和纖維蛋白首先在破損的內皮處聚集,血小板被激活,表達P-選擇素,同時通過淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)等黏附分子結合內皮細胞、細胞外基質蛋白和血小板受體,上調免疫細胞的募集和黏附分子表達。血小板與中性粒細胞的結合誘導增強中性粒細胞的活性,增強炎癥反應,從而導致VSMCs釋放某些趨化因子如PDGF、堿性成纖維細胞生長因子2(FGF-2)等。參與炎癥反應的細胞通過細胞外基質重構,導致新生內膜進一步增生[31]。血小板在新生內膜增生的過程中均發揮一定作用,因此,ISR病人的抗血小板治療十分必要。考慮到血小板在新生內膜形成過程中的作用,較高的血小板活性可能是ISR病人的不良預后因素。

2.5 細胞外基質重構

細胞外基質是人體的重要組成部分,可在體內維持心血管網絡的結構完整性,調節細胞黏附,參與血管修復及重構。支架置入后早期反應即SMC遷移、增殖和細胞外基質產生增加。有研究顯示,約50%的新生內膜由細胞外基質蛋白構成,ISR后冠狀動脈細胞外基質中的蛋白質組學蛋白聚糖水平升高[32]。隨著VSMCs和炎性細胞黏附在細胞外基質上增殖,更多的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)釋放,參與ISR的發生。

2.6 microRNA(miRNA)

miRNA在轉錄后可上調節基因的表達,影響心血管疾病在內的眾多病理生理過程[33-34]。miRNA在血管組織中大量表達,并調節抗促血管生成的表達基因[35]。miRNA可在血管細胞分化、收縮、遷移、增殖等不同功能中發揮重要作用。調節NF-κB的miRNA[36]可作為免疫、炎癥、細胞存活、分化和增殖的潛在調節劑,影響動脈粥樣硬化在內的許多心血管疾病。miRNA可影響脂質代謝,miRNA-223的轉錄和表達增加,之后膽固醇在這些細胞中積累,通過負反饋作用,抑制細胞中膽固醇合成,增加RCT效率[37]。

3 ISR的治療策略

根據個體差異進行ISR治療策略的制定。參照指南[38],推薦DES可用于裸金屬支架(bare metal stent,BMS)或DES術后的ISR(ⅠA)、DCB治療ISR(ⅠA)應考慮使用IVUS和/或OCT研究ISR機制問題(ⅡAC),對反復發生ISR的病人優先考慮CABG(ⅡAC)。無癥狀ISR病人的干預措施不應完全依賴血管造影結果。有研究表明,中等程度的無癥狀病人從常規再干預中受益的可能性較小[39]。可使用分數流量儲備(fractional flow reserve,FFR)評估ISR病人的冠狀動脈,明確再干預的必要性。ISR分類[8]見表1。

表1 ISR分類

3.1 一般治療

ISR的一般治療包括控制危險因素及藥物治療。控制危險因素方面包括控制血糖、血壓、血脂、血尿酸水平,戒煙、控制體重、糾正不良的生活習慣。藥物治療方面,術后指導病人規律服用冠心病二級預防藥物,避免私自停藥、換藥,定期復查各項指標,以便及時調整藥物劑量。加強病人健康宣教,提高用藥依從性。有研究顯示,DES-ISR可延長雙聯抗血小板治療時間[40],再次干預前后應按照指南建議使用雙聯抗血小板藥物,降脂藥物也應繼續使用。

3.2 無異物治療策略

3.2.1 單純球囊擴張術(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)

PTCA作為開展最早的ISR治療策略之一,因技術簡單、風險低,效果顯著被廣泛接受,CAG可見支架與天然動脈管徑大小不匹配時,PTCA是一種優選。PTCA存在局限性,主要包括支架邊緣的損傷及球囊滑脫。雖然通過增加球囊尺寸可避免球囊滑脫的問題,但其再發ISR的風險未得到有效解決。對股腘(FP)動脈ISR的研究中發現,PTCA術后發生ISR概率較高,按照FP-ISR的分類標準,Ⅰ類(局灶性病灶長度≤50 mm)ISR再發率為49.9%,Ⅱ類(包括彌漫性病灶長度>50 mm)ISR再發率為53.3%,Ⅲ類(完全閉塞的ISR)ISR再發率為84.8%[41]。早期關于PTCA的研究主要為作用機制及臨床應用可能出現的并發癥,包括斑塊破裂、內膜剝離和血管過度拉伸等,這些也是引起術后血栓形成、ISR等問題的主要原因[42]。隨著PTCA球囊臨床應用數量和種類的增多,對不同類型鈣化病變的PTCA球囊選擇精細化,仍需進一步臨床研究驗證。

3.2.2 切割球囊

切割球囊是治療ISR簡單、有效的技術,將切割球囊送入病變部位后,擴張球囊刀片先伸出,縱行切開支架內增生的內膜組織后,使球囊完全擴張,血管彈性膜和鈣化斑塊產生受控的斷裂線,破壞鈣化斑塊的連續性,以增強病變血管段順應性,使管腔增大,并有效減少彈性回縮[43],同時該裝置的側向刀片可將球囊固定在目標病變內,防止球囊滑動。切割球囊的刀片集中了擴張壓,克服了狹窄血管抵抗;其次,刀片切入病變內膜減弱了血管伸展和損傷,防止中層SMC增生,降低再狹窄率,切割球囊刀片破壞的血管內膜可被藥物涂層支架或藥物球囊附壁藥物的吸收[44]。與PTCA相比,切割球囊對血管壁的損傷較小,血管被動擴張小,術后再狹窄率降低。再狹窄切割球囊評估試驗(restenosis cutting balloon evaluation trail,RESUCT)顯示,與單純球囊擴張術相比,切割球囊血管成形術未表現出再狹窄及中晚期臨床事件發生率的降低,同時表明,切割球囊血管成形術使用的球囊更少,重要的額外支架更少,同時球囊滑脫率較低(6.5%比25.0%)。但切割球囊存在穿孔和刀片嵌頓的風險,因此不適用中重度、嚴重成角的偏心鈣化病變。

3.2.3 棘突球囊

與切割球囊相似,棘突球囊內有3根尼龍元件組成的應力集中,有助于使鈣化斑塊形成裂隙,達到破壞鈣化連續性的目的。棘突球囊的優勢在于良好的形變能力及較小的直徑,可到達切割球囊無法通過的鈣化病變部位[45]。Soga等[46]研究表明,棘突球囊只需更低的充氣壓力即可達到擴張鈣化病變的目的。雖然棘突球囊在通過性方面得到了改善,但其破壞鈣化病變連續性方面較切割球囊差一些。

3.2.4 冠狀動脈斑塊旋切術(coronary atherectomy,CA)

CA包括RA和激光動脈切除術(laser atherectomy,LA),該技術首先用減壓裝置獲取狹窄組織,再用擴張球囊再灌注。對頑固ISR的病人、因斑塊質硬導致支架膨脹嚴重不全或CTO病人,CA可能有較好的臨床療效。有研究顯示,因支架擴張嚴重不足出現頑固性ISR的病人,RA可能是最后選擇[47]。質軟的病變如新生內膜或血栓等均不適宜使用CA治療。

3.2.5 DCB

采用治療DCB的目的是將抗增殖藥物輸送到ISR區域,不留有額外的支架支柱層。一項研究將第2代依維莫司洗脫支架與DCB血管成形術治療DES-ISR進行了比較,血管造影和臨床結果均支持第2代DES而不是DCB[48]。若無明確的重復支架置入禁忌證,DES策略可能是首選方案。

在DES-ISR病人治療中,DCB是否與第2代DES重復支架術效果相當,仍存在爭議。一項比較第2代依維莫司DES與DCB治療DES-ISR的隨機試驗結果顯示,6～9個月隨訪中,第2代DES的血管造影和臨床結果均優于DCB[48]。

3.2.6 生物可吸收血管支架(bioresorbable vascular scaffolds,BVS)

BVS的出現是完美代替DCB的產物,可較好地解決DCB回撤球囊之后血管管腔損失的問題。BVS與傳統的DES結構不同,BVS生物可吸收性避免了支架支柱附加層的永久沉積,可能降低ISR的風險。一項隨機試驗中驗證了BVS安全性,隨訪1年的臨床結果顯示,目標病變的血運重建率約為12%,與重復DES概率相當,且所有病人均避免了永久性第2層支架支柱沉積[49]。目前缺乏BVS在ISR治療中有效性的比較研究。

3.3 置入異物治療策略

3.3.1 BMS

冠心病的治療中首先應用了BMS,較好地解決了PTCA帶來的管腔面積迅速減小的并發癥。因此,可將BMS應用于ISR的治療。BMS雖然解決了當時狹窄問題,但兩層支架相互重疊,引起管腔面積絕對減小,即“洋蔥皮效應”。一項大型隨機對照試驗將PTCA與BMS重復置入進行了比較,BMS組即時血管造影結果較好,PTCA血管面積丟失較少,在6個月隨訪中,BMS組晚期管腔丟失導致兩組最終CAG顯示剩余管腔面積相似。雖然未發現BMS相較于PTCA的優勢,但其為今后DES應用于ISR的治療提供了參考。

3.3.2 DES

因DES對新生內膜增殖具有顯著的抑制作用,已成為治療ISR的優選[50]。第2代DES(依維莫司洗脫支架)相較于第1代(西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架),DES改善了支架相容性、輻射透明度和徑向強度,支架支柱更薄,抗增殖作用更強,從而降低炎癥反應,且第2代DES較第1代DES及BMS支架具有更薄的支板/聚合物,因此,可較好地預防需要重復置入支架的病人發生ISR。多次使用支架導致血管腔絕對減小,可能引起耐藥,更易導致ISR,頑固ISR病人的最佳治療方案仍需進一步研究。

3.4 各種治療手段的對比

Siontis等[51]分析了單獨使用PTCA、BMS、DES和DCB治療ISR的方式,終點包括TLR、心肌梗死或死亡,依維莫司-DES重復支架置入優于所有其他方式;DCB可能是第2種優選的治療方法,其療效與西羅莫司或紫杉醇洗脫支架比較無顯著差異。因此,DCB和DES均優于其他治療方式,首選DES治療ISR。

4 小結與展望

ISR是PCI術后主要的并發癥,也是一項臨床挑戰,對病人不良心血管事件的發生有較大的影響。臨床治療ISR的選擇性多,建議借助新技術進一步明確ISR的發生機制,以此為依據對病人進行個體化治療,以最大限度地提高療效,改善預后。