腦安寧合劑對(duì)缺血性腦卒中后肝腎不足型失眠病人睡眠質(zhì)量及神經(jīng)遞質(zhì)的影響

秦 勇,周一心,孟凡萍,王 楓,余 敏,凌雪輝,許春立,蔣瑞沖,王琦偉,許文杰

腦卒中后失眠(post-stroke insomnia,PSI)是腦卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥,其發(fā)生率為75%～95%,以缺血性腦卒中病人高發(fā)[1]。PSI對(duì)腦卒中病人的功能恢復(fù)和生存質(zhì)量造成不利影響,同時(shí)導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)、抑郁、焦慮,甚至導(dǎo)致自殺風(fēng)險(xiǎn)增加。PSI發(fā)病機(jī)制尚未明確,有研究顯示,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類(lèi)、氨基酸類(lèi)等神經(jīng)遞質(zhì)變化有關(guān)[2-3],臨床以鎮(zhèn)靜、催眠治療為主,短期效果不一,但長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致藥物依賴(lài)、耐藥或其他毒副反應(yīng)。失眠屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇,病機(jī)與氣血虧虛、肝腎不足密切相關(guān)[4]。本研究采用我院協(xié)定方腦安寧合劑對(duì)缺血性腦卒中后肝腎不足型失眠進(jìn)行辨證施治,探討其對(duì)睡眠質(zhì)量及神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年6月上海市第七人民醫(yī)院醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診和住院的缺血性腦卒中后肝腎不足型失眠病人96例,其中男51例,女45例;年齡44～77(57.7±4.8)歲;腦卒中病程8～39(27.2±5.4)個(gè)月;失眠病程3～25(10.2±2.3)個(gè)月;匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)分7.0～15.4(12.7±2.6)分。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)CT或MRI確診的缺血性腦卒中康復(fù)期病人;失眠西醫(yī)診斷參照《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5],且PSQI評(píng)分>7分,中醫(yī)診斷及辨證分型參照《失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):合并精神障礙或明確精神疾患無(wú)法配合;治療中依從性差或自行加用其他藥物;研究期間腦卒中病情惡化;嚴(yán)重心肝腎功能障礙、腫瘤或其他原因所致失眠。將96例病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組,各48例。治療組,男27例,女21例;年齡44～75(57.2±4.4)歲;腦卒中病程9～38(27.5±5.6)個(gè)月;失眠病程3～24(10.4±2.5)個(gè)月;PSQI評(píng)分7.0～15.1(12.4±2.7)分。對(duì)照組,男24例,女24例;年齡47～77(57.9±5.0)歲;腦卒中病程8～39(27.0±5.2)個(gè)月;失眠病程5～25(10.1±2.2)個(gè)月;PSQI評(píng)分7.4～15.4(12.9±2.5)分。兩組性別、年齡、腦卒中病程、失眠病程、PSQI評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審議通過(guò)(批號(hào):2021-7th-HIRB-016),病人或監(jiān)護(hù)人均知情同意,并簽署同意書(shū)。

1.2 方法

兩組均給予腦卒中后常規(guī)藥物(抗血小板、降脂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等)和康復(fù)治療,同時(shí)給予心理疏導(dǎo)和健康宣教,緩解失眠焦慮情緒。對(duì)照組給予阿普唑侖(湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H43020578)口服,每晚睡前0.5 h服用1片,持續(xù)治療12周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予腦安寧合劑以活血疏肝安神、滋陰健脾補(bǔ)腎,該合劑由鉤藤、白菊花、炒白術(shù)、珍珠母、當(dāng)歸、赤芍、炒土鱉蟲(chóng)、黃芪、澤蘭、首烏藤、制遠(yuǎn)志、川芎、炙甘草等組成,為醫(yī)院自行制成的合劑,屬于協(xié)定方,每瓶500 mL,每次30 mL,每日3次口服,療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝腎不足證候評(píng)分及療效評(píng)定

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)肝腎不足證候進(jìn)行評(píng)分,肝腎不足證候主要癥狀包括頭暈?zāi)垦！⒖诳嘌矢伞⒀ニ彳洝⑽逍臒帷⒈I汗多夢(mèng),按無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)為0、1、2、3分。取上述癥狀總分平均值作為最終評(píng)分。痊愈:證候評(píng)分下降>90%;顯效:證候評(píng)分下降60%～90%;有效:證候評(píng)分下降30%～59%;無(wú)效:證候評(píng)分下降<30%或升高。

1.3.2 睡眠質(zhì)量

采用PSQI評(píng)分,從入睡時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、日間功能障礙等維度評(píng)估病人主觀睡眠質(zhì)量。采用4級(jí)法,分值范圍為0～3分,總分0～21分,PSQI>7分表明有睡眠問(wèn)題,評(píng)分越高提示主觀睡眠質(zhì)量越差。應(yīng)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(PSG)監(jiān)測(cè)病人覺(jué)醒次數(shù)、睡眠潛伏期、總睡眠時(shí)間、睡眠效率等,評(píng)估客觀睡眠質(zhì)量。

1.3.3 神經(jīng)遞質(zhì)水平

抽取病人清晨空腹肘靜脈血5 mL,以3 000 r/min低溫離心10 min后分離血清,-80 ℃冰箱保存待檢。采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)水平。治療前后各檢測(cè)1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=2.62,P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.2 兩組PSQI評(píng)分及客觀睡眠質(zhì)量比較

治療前,研究組與對(duì)照組PSQI評(píng)分及總睡眠時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)、睡眠潛伏期、睡眠效率等客觀睡眠質(zhì)量評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組PSQI總分、覺(jué)醒次數(shù)、睡眠潛伏期均低于治療前,總睡眠時(shí)間、睡眠效率均高于治療前,且治療組優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組PSQI評(píng)分及客觀睡眠質(zhì)量比較(±s)

2.3 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前,兩組血清GABA、NE、5-HT水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組血清GABA、5-HT水平均升高,NE水平下降,且治療組優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)

3 討 論

PSI屬于繼發(fā)性失眠,研究顯示,其與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,普通人群失眠患病率為30%,心腦血管疾病病人患病率升高,失眠導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、自主神經(jīng)功能紊亂及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等,從而直接影響病人的治療及預(yù)后[9]。Tobaldini等[10]研究表明,腦卒中導(dǎo)致腦橋頂蓋部功能損傷,縮短病人睡眠周期,加之顱內(nèi)高壓干擾大腦特異性信號(hào)傳導(dǎo),最終破壞睡眠結(jié)構(gòu)出現(xiàn)失眠。中醫(yī)藥對(duì)失眠的認(rèn)識(shí)和研究由來(lái)已久,逐步形成了系統(tǒng)全面的病因病機(jī)、辨證分型及治療體系,通過(guò)調(diào)整臟腑氣血陰陽(yáng),顯著改善睡眠質(zhì)量,達(dá)到減毒增效的目的,對(duì)PSI的治療具有一定優(yōu)勢(shì)[11]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)PSI無(wú)具體闡述,但“中風(fēng)”“不寐”的病機(jī)、治則已有詳實(shí)記載,根據(jù)PSI不同類(lèi)型予以辨證治療。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為,“不寐”病機(jī)不外乎陰陽(yáng)失交、營(yíng)衛(wèi)失衡、氣血失調(diào)、運(yùn)行失司等,而氣血失調(diào)乃根本病機(jī)[12]。隨著研究的不斷深入,失眠證型愈發(fā)復(fù)雜多變,治法多從心、肝、腎著手。肝腎不足之失眠當(dāng)首分虛實(shí),虛證多屬陰血不足、心失所養(yǎng)、神志不寧;實(shí)證多責(zé)之于腎陰虧虛、肝血失養(yǎng)、肝火上炎。中風(fēng)后病人氣血不暢,經(jīng)脈阻滯,陰陽(yáng)失衡,氣滯郁久而瘀,表現(xiàn)為寐淺易醒、多夢(mèng)或無(wú)法入睡,伴潮紅、煩熱,腰膝酸軟,脈細(xì)數(shù)弦,舌紅苔少。《雜癥會(huì)心錄·不寐》記載:“若肝腎陰虧之輩,陽(yáng)浮于上,營(yíng)衛(wèi)不交。神明之地,擾亂不寧,萬(wàn)慮紛紜,卻之不去。”

基于治病求本的原則,該病治則應(yīng)從調(diào)和臟腑、滋補(bǔ)腎陽(yáng)、疏肝健脾入手。鑒于肝腎同源理論,浦家祚教授提出“肝腎同治”治療肝血不足型不寐證,達(dá)到肝氣不虛而寐的效果[13]。本研究采用我院多年經(jīng)驗(yàn)配伍而成的腦安寧合劑,對(duì)肝腎不足、心血瘀阻、脾失健運(yùn)所致各種頭暈、頭痛、失眠、心悸等有顯著的改善效果。方中鉤藤、白菊花、珍珠母、首烏藤為君藥,平肝潛陽(yáng)、安神養(yǎng)心。當(dāng)歸、赤芍、土鱉蟲(chóng)、川芎為臣藥,補(bǔ)血活血、涼血散瘀、行氣開(kāi)郁。黃芪、澤蘭、遠(yuǎn)志、白術(shù)為佐藥,益氣健脾、活血安神。炙甘草調(diào)和諸藥。全方共奏活血疏肝安神、滋陰健脾補(bǔ)腎的功效。本研究結(jié)果顯示,治療組肝腎不足證候相關(guān)臨床療效優(yōu)于對(duì)照組,且PSQI評(píng)分和客觀睡眠質(zhì)量(總睡眠時(shí)間、睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)及睡眠效率等)均較對(duì)照組改善(P<0.05),與胡璘媛等[14]研究結(jié)果一致。說(shuō)明腦安寧合劑可提高肝腎不足型PSI病人臨床療效,促進(jìn)睡眠質(zhì)量改善。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示,睡眠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在意識(shí)、節(jié)律性調(diào)控密切相關(guān),GABA、NE、5-HT等單胺類(lèi)、氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)可直接或間接調(diào)控睡眠的周期性節(jié)律,作為反映睡眠狀態(tài)的指標(biāo)[15-16]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療后血清GABA、5-HT水平均升高,NE水平下降,且優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。表明在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合腦安寧合劑治療,可提高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量,減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量,維持各神經(jīng)遞質(zhì)的相對(duì)平衡,實(shí)現(xiàn)睡眠-覺(jué)醒穩(wěn)態(tài),從而改善失眠,具體作用機(jī)制有待深入探討。有研究表明,腦安寧合劑方中藥物可疏通腦經(jīng)絡(luò),改善腦循環(huán),促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放,抑制交感神經(jīng)興奮,通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等功能,緩解腦卒中后焦慮、抑郁等不良情緒[17],從而發(fā)揮助眠效果。

綜上所述,腦安寧合劑從肝腎同治角度出發(fā),辨證治療,在改善缺血性腦卒中后肝腎不足型失眠病人臨床證候、睡眠質(zhì)量、神經(jīng)遞質(zhì)水平等方面具有較好的效果。