中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集構建研究*

嵇鑫陳，王百通，徐鵬，張冬梅，李巧瑩，常天瀛，呂志國**，王健**

（1.長春中醫藥大學 長春 130117；2.長春中醫藥大學附屬醫院 長春 130021）

重癥肌無力（Myasthenia gravis，MG）是一種由自身抗體介導而引起的獲得性神經-肌肉接頭（Neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。現代醫學分型方面，MGFA分型根據疾病輕重程度將本病分為單純眼肌型、輕度全身型、中度全身型、重度全身型[2]。依據抗體結果、胸腺瘤有無及發病時間分可有AchR-Ab陽性早發MG、AchR-Ab陽性晚發MG、胸腺瘤相關性MG、MUSK-Ab相關性MG、LRP4-Ab相關性MG、眼肌型MG、抗體陰性的全身型MG等[3]。現代醫學治療措施主要有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制治療、胸腺切除、血漿置換、靶向生物制劑等，但存在病情易復發、副作用大的問題[4]。隨著人們生活水平提高、老齡化程度加深等因素，患者的病程相對延長，加之MG患者常存在合并自身免疫性甲狀腺疾病等其他免疫相關性疾病，又兼病毒感染易感性、精神心理因素易擾性等原因，使得MG患者的疾病負擔將進一步加重[5-7]。

重癥肌無力在中醫屬于“瞼廢”、“痿證”、“痿病”等范疇，研究表明中西藥聯合治療，其療效與單獨使用免疫抑制劑相當，副作用較少，且療效穩定、復發率低[8]。近年來，已有一定數量的中醫藥治療重癥肌無力的臨床研究的發表，但從研究的結局指標選擇來看，缺乏統一性，選擇差異性大，常見的有有效率、緩解率、復發率[9-11]，定量重癥肌無力（QMG）評分、臨床絕對評分和相對評分[12-16]，乙酰膽堿受體抗體（AchRAb）和CD4（+）CD25（+）調節性T細胞（CD4（+）-CD25（+）-Treg）水平等免疫相關指標[17-19]，中醫證候療效評價、生活質量量表[12,14,16]、不良事件[10]等。由于結局指標不同，無法對不同干預措施的研究進行比較，以評價不同干預措施的療效，也無法進行相應研究的基數合并得到更大的循證價值，造成了資源的浪費[20]。對干預措施的科學評價是臨床研究的重要步驟，而核心指標集的研制是解決臨床評價問題的關鍵，核心指標集的概念因此被引入中醫研究中，目前檢索到的已開展的中醫藥領域的核心指標集研究主要有癌癥、心腦血管疾病為主[21]，而重癥肌無力相關核心指標集還未建立。為規范中醫藥治療重癥肌無力的選擇臨床研究結局指標，科學評價其臨床療效，本研究基于全國神經內科優勢專科構建了中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心指標集，具體研究流程及結果如下。

1 指標集研究流程

1.1 設立研究工作組

本研究工作組由重癥肌無力、方法學及循證醫學領域專家與研究生，共8人組成。工作組主要有兩大部分任務：第一，對咨詢問卷的設計提出意見，指導并建立德爾菲法專家及患者咨詢小組，這一部分主要在兩位重癥肌無力領域專家、三位方法學及循證醫學專家指導完成。三位研究生主要負責按照咨詢名單發放、回收問卷，并對問卷結果進行統計整理并反饋。

1.2 文獻研究

1.2.1 納入標準

①研究類型可為隨機對照研究或系統評價：②明確重癥肌無力的現代醫學診斷標準，可參考文獻，對患者年齡、分型沒有限制：③治療組須包含一項中醫藥領域治療手段，對實施療程沒有限制；④至少報告一個結局指標，對文獻報告的結局指標類型不加限制[22]。

1.2.2 排除標準

①觀察類研究；②單純理論研究的文獻；③以“痿病、痿證”研究文獻題目，但內容描述非“重癥肌無力”文獻；[23]④藥物作用機制類研究；⑤動物實驗類研究；⑥合并其他疾病的研究；⑦重復發表的文獻；⑧無法提取數據而又無法聯系作者的文獻；⑨未能找到全文者。

1.2.3 檢索策略

檢索詞包括重癥肌無力、中醫、隨機對照等。英文檢索詞包括myasthenia gravis、paralysis、wilting disease、flaccidity disease、atrophy-flaccidity disease、Traditional Chinese Medicine、Chinese Herbal Drugs、randomized controlled trial、controlled clinical trial等[24]。檢索數據庫包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻服務系統（Sinomed）、萬方數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、Pubmed、Cochrane。時間從2011年1月1日-2020年12月31日。并檢索中國臨床試驗注冊中心網站收集中醫藥治療重癥肌無力的隨機對照試驗的注冊方案，作為補充。檢索式如下：

CNKI：

SU=(重癥肌無力+痿病+痿證) AND SU=(中醫藥+中西醫+中醫+中藥+針灸+溫針+穴位注射+艾灸+傳統治療) AND SU=(臨床研究+臨床觀察+臨床效果+臨床療效+療效評估+隨機對照)

Pubmed：

1. myasthenia gravis*

2. paralysis

3. wilting disease

4. flaccidity disease

5. atrophy-flaccidity disease

6. OR/1-5

7. Traditional Chinese Medicine

8. Chinese Traditional Medicine

9. Chinese Herbal Drugs

10. OR/7-9

11. randomized controlled trial

12. controlled clinical trial

13. OR/11-12

14. 6 AND 10AND 13

1.2.4 文獻篩選、資料提取

兩名研究者同時分別開展文獻篩選、提取。將全部檢索到的911篇文獻導入Endnote X7軟件進行剔重，剔除233篇；剩余678篇閱讀題目、摘要后根據既定的納入、排除標準進行文獻篩選，無法確定時對文獻進行全文閱讀，并經第三方解決，共493篇文章排除在外，具體情況如下：臨床研究中非中醫藥治療或非重癥肌無力或非隨機對照研究354篇，綜述中非Meta分析的文章139篇。閱讀其余185篇研究的全文，其中臨床研究173篇，Meta分析12篇。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

提取內容包括：①納入研究的題目、作者；②研究對象的基線特征（年齡、病程、疾病階段）；③干預組/對照組措施；④結局指標名稱、測量工具、測量時點、評價標準[25]。整理共得到結局指標共分為9個領域，共50個條目。

1.3 患者調查

隨機對吉林省中醫院腦病專科門診接受中醫藥治療的32名重癥肌無力患者進行半結構訪談。對患者關心的問題分析，其中重視程度最高的5位，依次為降低復發率，費用問題，改善機體機能、減輕癥狀，心理健康問題，預防藥物副作用。

1.4 結局指標條目池

對比文獻研究結果，患者最關心的問題均已以不同形式被包含，工作組成員認為不需另添條目，故不再單獨增添條目。自此中醫藥治療重癥肌無力結局指標條目池形成。共分為9個領域，共50個條目，具體內容見表1。

表1 中醫藥治療重癥肌無力結局指標條目池

1.5 建立德爾菲法咨詢小組

研究工作組成員應盡可能保證咨詢小組成員的專業權威性及分布廣泛性。建立的咨詢小組成員應包括：重癥肌無力專業方向的中、西醫臨床醫生及熟悉該病種的護理人員，中醫臨床試驗實施者，方法學、循證醫學研究人員等。受邀請的專家應該符合以下條件：①曾參與或主持重癥肌無力相關臨床研究課題，或熟悉循證醫學和方法學研究；②具有碩士及以上學歷；③至少在該專業工作5年以上。第一個中的兩個小條件，滿足其一即可，其余兩項條件均需符合。規定評分專家咨詢采用Likert評分法“1-3分代表不建議納入，4-6分代表不確定，7-9分代表建議納入”[26]。

1.6 開展德爾菲法專家咨詢

第一輪咨詢共發布問卷25套，收到15份有效反饋，專家的積極系數為60%。在15位專家中：初級醫師1名、中級醫師10名、高級及以上4名。涉及專業領域方面：中醫/中西醫結合臨床8名（53.33%）、西醫臨床2名（13.33%）、護理/康復2名（13.33%）、方法學專家2名（13.33%）、統計學專家1名（7%）。工作年限而言：5年以上專家14人（93.33%）、10年以上7人（46.67%）。第一輪重要性評分7-9分的比例在70%以上的指標有26個。

第二輪咨詢共發布問卷37套，收到29份有效反饋，專家的積極系數為78.38%。在29位專家中：中級醫師10名、高級及以上19名。涉及專業領域方面：中醫/中西醫結合臨床17名（58.62%）、西醫臨床8名（27.59%）、護理/康復2名（6.90%）、方法學專家2名（6.90%）。學歷方面：碩士及以上學歷25人（86.20%）、碩士以上學歷14人（48.28%）。工作年限而言：5年以上專家26人（89.66%）、10年以上24人（82.76%）。重要性評分7-9分的比例高于70%的指標有20個。

經過兩輪的專家問卷，初步形成中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集（初表），詳見表2。

表2 中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集（初表）

1.7 共識會議

共有9位專家參與此次共識會議，但由于疫情的原因，本次會議以視頻會議加電子問卷的形式展開，其中9位專家均具有高級及以上職稱，在重癥肌無力專業領域的工作經驗達20年以上。9位專家對納入的20個結局指標進行評分。共識會議采用70/15%共識定義法，即“超過70%的專家評分為7-9分并且少于15%的專家評分為1-3分”[27]。最終形成的核心結局指標集包括5個指標域：終點指標、重癥肌無力癥狀評價、用藥情況評價、生活質量評價、安全性指標；9個結局指標：復發率、激素并發癥發生率、危象發生率、QMGS量表（MGFA定量重癥肌無力評分）、MG患者日常活動量表（ADL）、免疫抑制劑用量的分析、糖皮質激素用量的分析、膽堿酯酶抑制劑用量的分析、不良事件發生率。

1.8 形成中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集

按照核心結局指標集研制規范（COS-STAD），目前基于文獻，初步形成了中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集，其主要包括核心結局指標集包括的5個指標域和9個結局指標可作為重癥肌無力臨床研究療效評價結局選項指標。具體內容見表3。

表3 中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集

2 討論

2.1 核心指標集內容、結局指標

結局指標包括療效評價指標和安全性指標，根據內容可分為中醫癥狀/證候指標、現代醫學療效指標、現代醫學體征指標、理化指標、生存質量指標和預后相關指標。以往存在西醫指標可否納入以中醫藥作為干預措施的研究中的爭議，事實上所謂結局指標的中醫、西醫之分，是中國與國外文化差異，而不是中醫、西醫干預措施本身，因此，西醫的某些結局指標同樣可以用來評價中醫藥療法類研究的治療效果[28-30]。中醫癥狀指標多以患者主觀性感受為依據，一定程度上缺乏可靠性，而不可靠的評價依據可能影響干預措施的評價，造成對干預措施不準確的治療判斷[31]；而證候指標多以中醫證候積分或以此為依據自擬一些指標作為療效評價指標，同時由于發表偏倚的存在，從中醫臨床研究文獻中可能無法全面獲得特定疾病中醫證候的分布及核心證候的類型[32]，使得中醫療效評價的內容、積分方式等尚不統一或未標準化，因此評價結果得不到公認[33]；不僅如此舌診、脈診等具體中醫指標的確定往往需要一定的中醫基礎，需要一定的臨床經驗才能具有較好的準確性，并且由于舌脈的復合型命名形式多樣而造成同一個患者得出不同結果的情況普遍存在，這都需要在今后的研究中探索解決的方法。現代醫學相關指標及生活質量指標多以量表形式呈現，不同的量表檢測所花費的時間長短不一，這一部分指標的納入應考慮臨床實踐的實際，避免給臨床工作造成較大的負擔，盡量對最需要的人群檢測盡可能少的量表。理化指標是臨床研究使用最多的一類，也是使用不當最多的一類，部分研究為達到所需研究結果，使用中間指標，但未驗證其與確切指標的相關性，而導致過度推導的情況，給臨床指導造成很大的困擾[34]。此外，合理運用理化指標以提升中醫研究價值，本中心研究鑒于重癥肌無力患者單獨西藥治療后常見的多系統紊亂情況并參考專家共識，將血糖、血壓等指標等生命體征作為補充指標集的建議，利用中醫整體觀念提高患者生活質量，提高中醫研究的價值[35]。在我中心研究形成的COS中也沒有列出具體的不良反應，因為治療措施的不良反應存在不確定性，跟具體的中醫藥治療措施及患者個體素質有關，中成藥說明書中的不良反應也缺乏，并且存在中西藥聯用的研究，不良反應的來源也存在不確定性，所以本研究中未明確列出。

2.2 核心指標集呈現形式

核心指標集的呈現形式，主要指的是是否分型、分期及怎么分。中醫理論中講辨證論治，是否根據中醫分型建立，目前尚未見此類分類方式，中醫證候分型方法繁多，單證命名體系、復合證候命名體系及證候要素命名體系各有其不同的優缺點，確立存在較大爭議；目前有部分研究根據病情輕重建立，如新冠病毒相關研究將患者分為輕型、普通型、重型、危重型，部分研究在此基礎上還增加康復期分型，其他疾病建立核心指標集可適當參考[36-37]。在本中心建立的中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心指標集中，未分型分別建立，而是建議部分針對危重患者的研究可增加肺功能、機械通氣、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）用量及頻次、血漿置換次數等指標，臨床對重癥肌無力的分型，依據不同研究需求，主要有MGFA分型和Osserman分型，同時，也有根據其發病時間及抗體類型分類，在今后對該指標集的使用中探索合適的分型方式，指標集分型的界限是否簡單依據現代醫學臨床分型值得思考。

2.3 核心指標集的更新及使用研究

由于疾病機制研究的進展、藥物藥理作用的研究進展、相應檢測手段的出現推動結局指標的更新[38-40]，如有研究團隊研制出人類患者特異性神經肌肉接頭（NMJ）的組織工程模型，將干細胞技術與組織工程、光遺傳學、微加工和圖像處理相結合，得以在體外環境中重現人體生理學[41]。它允許以獨立于用戶的方式重復定量測量NMJ功能，隨著日后組織工程模型的大量應用將推動檢測手段的更新，也將推動指標集的更新。同時對指標集使用情況的研究，能反映指標集在使用中出現的各種問題、反饋對指標集內容新的需求，也促進指標集的更新，不同病種指標集相互借鑒，共同促進指標集研究領域的成熟。

2.4 創新點

①以重癥肌無力為代表的罕見病核心結局指標集研究較少。目前，以“核心結局指標集”作為關鍵詞，在中國知網共有29篇文獻，其中涉及“中醫藥治療的臨床研究核心結局指標集”，主要是常見病的研究，如缺血性卒中[42]、慢性乙型肝炎[43]、高脂血癥[44]、偏頭痛[45]、慢性腎臟病[46]、中醫手法[47]、慢性疼痛[48]、慢性腰痛[49]等，而針對罕見病的研究較少，本研究為罕見病的核心結局指標集研究提供了示范。②“客觀評價”與“主觀評價”相結合的核心結局指標集應用于罕見病的評價值得推薦。罕見病由于其疾病的難治性、罕見性等特殊性，導致其臨床結局評價不可以單單以醫生或者患者的一個角度評價，即應該“客觀評價”與“主觀評價”相結合，如重癥肌無力定量評分是醫生的客觀量表評價，而重癥肌無力日常生活量表是患者主觀評價，兩種評價方式可以精準地反映患者治療方案的實際治療效果，以免造成只關注指標，而不關注患者的癥狀改變及人文關懷等。綜上，本研究從研究出發點及臨床實踐的操作性均具有創新性。

2.5 局限性

本研究存在一定的不足：在研究中德爾菲法專家咨詢及共識會議中臨床專家對中醫藥治療重癥肌無力的療效的作用點與機制的理解存在不統一，可能導致部分核心結局指標反映中醫藥療效的敏感度不足；參與專家咨詢和共識的專家數量、專業和地域的代表性也有一定局限，可能會影響到結局指標的外推性；研究內容上，雖然專家共識認為中醫證候或癥狀極可能是中醫藥臨床試驗的核心指標，但暫未被納入到中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集“指標域”、及“項目”中，主要原因是尚未找到符合要求的重癥肌無力中醫證候療效評價標準，因此，可能需要單獨建立中醫證候相關的核心結局指標集，以亞集的形式包含在中醫藥治療重癥肌無力臨床研究核心結局指標集。