基于“治未病”探析結直腸癌肝轉移的研究進展*

高陽，守芳漾，萬弘揚，方志軍，2

1 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院 江蘇南京 210028

2 江蘇省中醫藥研究院 江蘇南京 210028

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3 大常見癌癥，也是癌癥第2 大死因[1]。CRC 患者預后差、病死率高，約50%的CRC 會發生肝臟轉移[2-3]。西醫對于結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastasis，CRC-LM）的治療手段主要包括手術、放化療、免疫、靶向和介入等，而中醫藥在防治CRCLM 方面應用廣泛，療效突出。在中西醫結合治療方面，有研究表明[4]中醫藥聯合西醫治療對結直腸癌肝轉移根治性切除術后無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均顯示出一定的優勢。本文就近年來基于“治未病”理論防治CRC-LM 的研究進行探析。

“治未病”理論內涵

《素問·四氣調神大論篇》載：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。”最早提出“治未病”思想，主要包含三個階段：未病先防，既病防變，瘥后防復。未病先防，是指提高人體正氣，通過自身調節，預防疾病，如食飲有節，起居有常；既病防變，是指早發現，早診斷，早治療，及時控制疾病后期傳變；瘥后防復，是指疾病好轉后，防止其復發，并預防發生后遺癥。“治未病”思想一直在中醫學發展長河中熠熠生輝，《難經》：“見肝之病，不曉相傳，但一心治肝，故曰治已病也。”依據五行相生相克的關系，在疾病傳變之前，應預測傳變之臟，提前做好預防，杜絕疾病傳變。又如，《金匱要略》中提出：“若人能養慎，不令邪風干忤經絡……不遺形體有衰，病則無由入其腠理”，說明通過養生的方式可以達到扶正祛邪以預防疾病的目的。《千金要方》言：“善養性者，則治未病之病，是其義也”，亦指出養生的關鍵是治未病。朱丹溪在《格致余論》指出：“未病而先治，所以明攝生之理”。現今，“治未病”思想愈加受到醫家的重視，許多中醫院開設了治未病科，此外，全球醫療模式也轉變為以病人為中心的生物-社會-心理醫學模式。吳云君等[5]研究發現中醫“治未病”思想的護理干預有助于促進CRC 患者康復，提高生活質量。王永茂[6]在長期臨床實踐中發現中藥圣頎膏可有效降低結直腸腺瘤性息肉術后復發率，并可改善患者消化道相關不良反應，具有良好的臨床推廣價值。

結直腸癌肝轉移

1 結直腸癌肝轉移的病因病機

CRC 病位在腸，亦與脾胃密切相關。《素問·五臟別論篇》載：“五臟者，藏精氣而不瀉，故滿而不能實；六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿。”飲食水谷由胃受納腐熟，經脾運化，小腸受盛化生為精微物質，而糟粕經大腸傳導排出。大腸為六腑之一，宜實不能滿，宜通不宜滯，若大腸受邪，傳導失司，腸道不通，糟粕堆積日久而發病。脾虛在CRC 的發病中尤為重要，《雜病源流犀燭》言：“調營養胃，扶胃健脾”，以此法治療積聚；《靈樞》云：“腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃生。”脾胃乃后天之本，氣血生化之源，脾主運化，脾虛之人，氣血不足，水濕停聚，致陰陽不調，五臟皆虛，易感外邪，內外合邪，日久而為CRC。CRC 發生肝轉移也與脾胃有關。首先，脾屬土，肝屬木，“土得木而達”，若脾胃虛弱，土虛木乘，則氣滯血瘀水停，日久成積聚；“肝通大腸”，肝失疏泄也可直接影響大腸傳導功能，病理產物堆積日久而成癌毒，脾虛不能運化水谷精微來濡養全身，而致正氣愈虛，加之癌毒耗傷正氣，形成惡性循環，正虛不得壓制邪毒，流走他臟，出現轉移。其次，《素問·五臟生成篇》云：“故人臥血歸于肝。”肝藏血，受邪則血行變緩，血行緩則癌毒稽留體內，停積為癌，這也是肝轉移發生的原因之一。此外，肝的經絡關聯也與轉移有關，肝經絡肺，肺與大腸相表里，解釋了CRC 發生肝轉移的經絡來由。杜懷棠教授[7]基于“百病皆由氣生”理論，認為大腸癌的病機與“氣”密切相關，強調正氣虧虛，癌毒滋生是大腸癌發病之本。李瀟瀟[8]在歸納尤松鑫教授臨床診治CRC 學術思想時發現尤老注重顧護脾胃，調肝理氣，抗癌解毒，認為CRC 基本病機為：脾胃虧虛，臟腑功能失調，痰濁瘀毒交織，日久蘊積成積聚。王晞星教授[9]認為CRC-LM 的病機特點為肝脾兩虛，兼有痰瘀癌毒。

2 結直腸癌肝轉移的辨證分型

多位學者、專家經過長期的臨床實踐觀察發現CRC-LM 患者因病程較長，人體正氣受損，證候類型以虛多見，其中，脾虛更為常見。柏偉宣等[10]歸納總結CRC 中醫臨床證型，依次為：正虛毒盛證＞濕熱蘊結證＞氣滯血瘀證＞氣虛血瘀證＞脾腎陽虛證＞肝腎陰虛證。而朱慧娟[11]利用臨床54 例原發性大腸癌術后患者進行回歸分析，發現脾腎兩虛證最易發生肝轉移。喬大偉[14]通過前瞻性研究發現CRC-LM與脾虛相關。部分學者[11-13]對大腸癌患者證候進行分析，發現脾虛氣滯證的患者更易發生肝轉移。衛桐[15]將臨床335 例CRC-LM 患者納入數據庫，分析后發現：CRC-LM 中醫常見證型分為：肝脾氣虛證、脾腎陽虛證、肝郁氣滯證、肝腎陰虛證、濕熱瘀結證。白傲雪[16]將臨床108 例患者納入，分析得出CRC 術后肝轉移中醫證型以肝郁脾虛證多見，其中各中醫證型占比從大到小依次為：肝郁脾虛證（40%）＞濕熱內蘊證（28.6%）＞脾腎陽虛證（20%）＞肝胃不和證= 瘀毒內阻證（5.7%）。徐家銀[17]通過回顧性數據分析發現CRC-LM 的4 種中醫證型，依次為：脾虛肝郁證＞濕熱瘀毒證＞脾腎陽虛證＞氣血兩虛證。由此可見，CRC-LM 患者的中醫辨證分型目前并無統一標準，專家及研究者出于對病機把握的側重不同，觀點各異。但是從大量醫學研究、臨床觀察中發現在總體上離不開“虛”，其中以脾虛，腎虛為主；而實證主要以氣滯、濕熱、瘀毒為主。

“治未病”理論的應用

1 以“脾”論治結直腸癌（脾-腸）

《古今圖書集成醫部全錄》提出“脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”。中醫學一直強調顧護脾胃思想，金元四大家之一李杲認為脾胃是氣機升降樞紐，精氣的輸布，濁氣的排出都離不開脾氣升降得宜，而脾胃升降時常常常是疾病或發生的主要病機。研究發現，脾虛與CRC 的發生有一定聯系，樸炳奎[18]教授在治療CRC-LM 患者時重視氣陰的改變，治以益氣養陰，扶正驅邪，主方以益氣健脾祛濕藥物為主，即以白術、山藥、枳殼、益智仁四藥為底，再輔以其他藥物。近年來，多位學者致力于研究具有益脾功用的中藥在治療CRC 中的作用靶點及機制。有研究指出丹參素[27]可以通過抑制血小板分泌能力和TGF-β/Smad 信號通路的激活來減弱上皮-間充質轉化樣特性和化學耐藥性以對抗結腸癌。喬大偉[14]研究發現中藥加味四君子湯能通過調節Hippo 信號通路發揮抗腫瘤作用。王其美[19]發現益氣化瘀解毒方（白參10g、藤藜根30g、郁金15g、靈芝15g）能明顯下調TβRI、Tβ R Ⅱ、Snad3、Snad4、Smad7 蛋白的表達，提高CRC 裸鼠模型循環腫瘤細胞TGF-β/Smads 通路的信號強度，從而預防CRC 轉移。

2 以“肝”論治結直腸癌（肝-腸）

2.1 中醫學對“肝與大腸相通”的認識 首次記載肝與大腸相通的醫書《醫學入門·臟腑相通篇》中言：“肝與大腸相通……此合一之妙也”。明代醫家李梴[20]提出“臟腑相通論”，其中“肝-腸相通”理論認為，肝寄輔于大腸，肝主疏泄，有利于大腸的降濁。《傷寒論》中六經開闔理論認為肝屬厥陰，大腸屬陽明，同屬“闔”，內在聯系密切，易于相互影響。肝與大腸相通還體現在多個方面。在經絡方面，首先，大腸經與肝經同行口唇，兩經相通。其次，兩經通過肺經相聯系。再者，肝經抵小腹挾胃，胃經有支者，起于胃口，下循腹里，解釋了肝與胃腸的經絡聯系；在臟腑方面，大腸以通為用，主傳導糟粕，依賴于肝的疏泄。在五行方面，肝屬木，大腸屬金，金克木，所以肝與大腸相互制約，肝氣因大腸制約而不至升發太過，大腸之氣依賴肝的升發亦不至肅降太過。在治療方面，肝病宜疏通大腸，腸病宜平肝經。研究發現治療CRC 除了重視脾胃的健運，也不能忽視肝臟疏泄功能。胡沛等[21]發現趙昌林主任以肝論治CRC，選擇大柴胡湯和小柴胡湯治療CRC 肝轉移瘤，肝氣條達則臟腑氣血調和。韓增祥[22]利用動物實驗發現逍遙散可以明顯抑制小鼠體內結腸癌的增殖及轉移，其機制可能是通過下調β 腎上腺素信號通路促進M1 型巨噬細胞極化，增強對腫瘤的殺傷，從而抑制結腸癌的轉移。也有研究表明逍遙散可以降低肝轉移組織中的血管內皮生長因子（VEGF）和CD31，通過調節骨髓細胞募集來抑制肝轉移[23]。

2.2 現代醫學對“肝與大腸相通”的認識 CRC-LM機制極其復雜，至今也未十分明確。從解剖上看：大量腹內臟器血液經門靜脈回流，有利于血行轉移；肝臟接納諸多淋巴引流；肝臟血流豐富，為癌細胞提供良好生存環境。目前種子-土壤學說認為，結腸癌細胞的“種子”會與靶器官肝臟這一“土壤”的微環境相適應，從而發生肝轉移[24]。從細胞分子水平看：結腸癌的肝轉移與多信號、多靶點、多通路等有關。臨床上按轉移發生不同階段分為腫瘤微環境、循環腫瘤細胞和轉移前微環境。其中，腫瘤相關成纖維細胞 （ cancerassociated fibroblasts，CAFs） 是腫瘤微環境中的重要組成成分，研究表明CAFs[25-27]可以增加腫瘤的侵襲和增殖能力。循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs） 在腫瘤轉移過程中有著重要作用，多項研究表明它可以促進腫瘤轉移[28-30]。同時研究表明腫瘤細胞分泌的外泌體[31]促進轉移前微環境的形成。此外，研究表明肝細胞協調肝內髓樣細胞的積累和纖維化易于發生肝轉移，對信號轉導子和轉錄激活子3（STAT3）、血清淀粉樣蛋白A1 和A2（SAA）和白細胞介素6（IL-6）信號傳導成分的基因消融或阻斷可抑制肝轉移[3]。目前，愈來愈多的研究表明腸道微生物在宿主健康或者疾病狀態下發揮重要作用。1998 年加拿大學者Marshall 首次提出“腸-肝軸”學說，指出腸道微生物改變會造成腸道屏障功能受損，導致細菌及其代謝物由門脈系統逆行入肝臟，激活肝臟巨噬細胞，誘導免疫活化，釋放炎癥因子，在肝臟自身免疫性損傷和炎癥反應發生同時，誘導腸黏膜損傷。“腸-肝軸”學說的提出從現代醫學角度解釋了“肝與大腸相通”理論。LI 等[32]研究發現，益生菌Prohep（包含雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌和嗜酸乳桿菌等）可以下調 IL-17 及Th17細胞來抑制肝臟腫瘤內的血管生成，抑制腫瘤生長。葛根芩連湯[33]通過改變腸道微生物群的組成，以此提高CRC 患者的免疫力并保護腸道屏障功能。因此，腸道菌群在通過“腸-肝臟軸”維持肝臟健康方面起著重要作用。肝與大腸的聯系密切，CRC 易于發生肝轉移的機制對CRC 防治有一定的參考意義。

3 以“脾”論治結直腸癌肝轉移（脾-肝）

3.1 中醫學對“肝脾同調”的認識 中醫注重整體觀念，認為人體五臟六腑在生理功能上是一個有機整體。在CRC 的診治過程中，除體現整體觀念、辨證論治中醫特色觀點外，多臟器兼顧、未病先防和既病防變亦貫穿CRC 的診治。肝脾兩臟在功能上相互依存，為肝脾同調以治療消化系統疾病提供依據，是中醫“治未病”理論的具體應用。《金匱要略》言：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝病易于傳變傷脾，故在脾臟未受邪之前當先強脾。肝脾兩臟在五行中相互克制，肝脾失調分為兩類，一指木克土而導致的脾虛，二指脾土反侮肝木而導致的木虛土乘。《外科醫案》載：“氣血虛則成巖”。在臨床診療過程中注重固護脾胃，則氣血生化有源，水谷精微得以濡養全身，正氣充足得以抗邪。故在防治CRC-LM 上，宜主以調和中州，培土達木。此外，經絡系統將五臟六腑與四肢百骸聯系成一個有機整體，肝經與脾經在小腿內側交于三陰交，因經絡循行相聯系，肝脾在功能上也相互影響。陶麗等[34]研究發現復方胃腸安（以太子參12g，炒白術12g，白茯苓30g 等）能明顯降低CRC-LM 發生率。殷杰[9]研究發現健脾疏肝和胃方（黨參、炒白術、茯苓、清半夏等）可以有效緩解晚期CRC 患者不適，改善生活質量。生理上，脾主運化，肝主疏泄，二者關系密切，脾的運化功能依賴肝氣的條達，肝的疏泄功能也有賴于脾的運化。病理上，肝氣易于橫逆犯脾胃，影響脾胃運化功能，故臨床上講求肝脾同調。張亮[35]在總結李斯文教授“強脾護肝”理論時，發現采用內服中藥及聯合高位結直腸滴注療法，可提高患者免疫力、術后存活率和生存質量，還可預防復發和轉移。

3.2 現代醫學對“肝脾同調”的認識 現代臨床研究表明中醫中藥輔助西醫治療CRC-LM 可增效減毒，提高免疫力，降低毒副反應。益脾類中藥制劑在治療CRC-LM 上主要機制包括影響基因表達，激活免疫，抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，增加化療藥物含量及敏感性，抗血管生成等。杜相宇[36]通過動物實驗發現中藥復方芪術抗癌方（黃芪、莪術、天冬、法半夏、重樓、仙鶴草）及其聯合5-氟尿嘧啶可以有效抑制模型小鼠原位移植瘤的生長以及肝轉移，其機制可能與下調β-catenin、Survivin、C-myc 等表達有關。衛氣防御外邪的功能與現代免疫功能相似，脾氣充盛，衛氣充盈，則可以有效祛邪。葛少華[37]在臨床療效綜合分析時發現：以健脾法為基礎的中西醫綜合治療可提高CRC 伴有肝轉移（colorectal liver metastaisi，CLM）患者免疫功能。周錦勇[38]的研究發現益氣化瘀解毒方（炙黃芪、炒黨參、炒白術、淮山藥等）可以通過激活固有免疫應答，促進中性粒細胞和巨噬細胞增殖，抑制結腸癌的轉移。而簡小蘭[39]通過細胞和動物實驗研究益氣解毒化瘀方（人參、薏苡仁、重樓、半枝蓮、郁金、莪術）作用靶點，發現可能通過抑制AKT、mTOR、S6K1、4EBP1 的磷酸化，上調凋亡蛋白Bax，下調Cylin A2、Cyclin B1、Cyclin E1、Cylin D1、Bcl-x L、Caspase-3 的表達誘導HCT116 細胞凋亡，從而抑制癌細胞轉移。有學者[40-42]研究健脾消癌方（人參、薏苡仁、郁金、莪術、半枝蓮、重樓）抗CRC-LM 的機制，發現可能與下調VEGF、VEGFR-2、p-Akt、p-PTEN蛋白的表達以及升高TIMP-1 及MMP-9 的表達相關。張勇等[43]認為腸胃清（黃芪，黨參，白術等）能增加腫瘤組織內鉑類藥物含量，同時誘導細胞發生凋亡，提高化療敏感性。由此可見，益氣健脾類中藥復方對治療CRC 有效，其作用機制對抗CRC 的研究有一定的參考價值。在現代研究中發現艾灸可以通過光熱刺激神經內分泌免疫系統[44]，調整人體生理功能，從而達到防治疾病的目的。針灸對術后胃腸功能恢復的機制[45]主要是通過神經—內分泌—免疫系統相互作用來調節神經通路、改善炎性反應、提高免疫功能、調節胃腸激素、促進腸動力、增加腸部血流量等。足三里為足陽明胃經的合穴，又是胃腑的下合穴，通過艾灸足三里可以達到補后天之本，益氣血生化之源的作用。肝俞為肝的背俞穴，位于足太陽膀胱經上，是肝氣在背腰部的匯集之地，通過艾灸肝俞有激發肝氣，提升正氣，驅散邪氣的功用。侯文珍[46]研究發現艾灸可能通過激活結腸癌肝轉移裸鼠模型的固有免疫，增強對腫瘤細胞殺傷吞噬能力，促進殺滅轉移的腫瘤細胞，從而降低結腸癌肝轉移率。

討 論

綜上，對于CRC-LM 中醫治療而言，有研究表明長期中草藥治療[47]與肝轉移受限的CRC 患者的生存結局改善相關。除此之外，在臨床實踐觀察中，“治未病”理論指導下，中醫中藥能有效控制不良反應，提高免疫力以及術后存活率，然而目前觀察病例數較少，中藥復方成分復雜，作用機制仍不明確。對“治未病”理論指導下的益氣健脾法治療CRC-LM 的作用機制，需要依賴大數據大樣本以及系統研究來進一步發掘探索。隨著現代醫學的飛速發展，在今后的科研中，應以中醫理論為基石，繼續挖掘中醫經典精華，結合現代醫學研究，進一步揭示中醫中藥治療CRC-LM 的機制，為“治未病”理論在中醫藥抗腫瘤領域的研究中提供更廣闊的前景，為中醫藥在CRC-LM 聯合治療中提供新路徑，為臨床治療CRC-LM 相關疾病做指導。