首次復治敏感肺結核治療新方案療效的驗證性研究

戈啟萍 張立杰 黃學銳 姜廣路 韓喜琴 王敬萍 杜建 馬艷 高微微

【Fundprogram】 Major National Science and Technology Projects in the 13th Five-Year Plan (2018ZX10722302-003-001)

相關研究表明,在中低收入國家,每年約10%～20%的結核病患者因治療失敗、治療中斷或復發而成為復治肺結核患者[1-2]。與初治肺結核相比,復治肺結核病情更復雜,治療周期更長,更容易發生耐藥,對實現終止結核病流行的目標帶來嚴峻挑戰。2017年,全球復治肺結核(不包括復發患者)治療成功率僅約為61%[3]。雖然我國復治肺結核標準治療方案應用已歷時近40年,但隨著復治肺結核耐藥比例的增加[4-5],這些患者中約有半數發生異煙肼(INH, H)或利福平(RFP, R)耐藥及耐多藥[6-7],即使一線抗結核藥物的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)提示這些患者為敏感患者,但因其已至少使用過1個月的一線抗結核藥物,其發生治療失敗的風險也有所提高[8-9]。也有針對復治敏感肺結核的多中心研究結果顯示,標準化方案治療復治敏感肺結核的療效不甚理想[10]。

為改善復治肺結核的預后,本項目組在“十一五”及“十二五”國家科技重大專項基金支持下對“復治肺結核治療新方案”進行了多中心、前瞻性隊列研究,從提高藥物劑量、延長治療療程及個體化治療方案等不同角度制定復治肺結核新方案,并與標準化方案進行比較。初期研究表明,調整后的提高藥物劑量方案在一定程度上可提高復治肺結核患者的治療成功率[11],本課題組聯合國內24家結核病防治機構和結核病專科醫院,開展“十三五”國家科技重大專項“復治肺結核治療新方案的推廣應用研究”,繼續對首次復治敏感肺結核治療新方案進行擴大樣本量,進一步臨床驗證及療效分析,對方案的療效及安全性進行再評估。

對象和方法

一、研究對象

采用多中心前瞻性隊列研究方法,選取2019年1月至2021年12月期間在中國14個省及3個直轄市中的24家結核病定點醫療機構住院確診的592例首次復治肺結核患者(包括敏感、單耐藥、多耐藥及部分菌陰復治肺結核),將患者隨機納入新方案組[4H-L2-E-Z-Lfx/4H-L2-E;H:異煙肼(體質量<50 kg,0.3 g/d;體質量≥50 kg,0.4～0.5 g/d),L:利福噴丁(0.6 g/次,2次/周),E:乙胺丁醇(體質量<50 kg,0.75 g/d;體質量≥50 kg,0.75～1.0 g/d),Z:吡嗪酰胺(1.5 g/d),Lfx:左氧氟沙星(0.5～0.6 g/d)]和標準化方案組(3H-R-E-Z/6H-R-E,常規劑量;R:利福平)[12]。本研究參照納排標準納入其中首次復治敏感肺結核患者(均為涂陽培陽)為研究對象,比較新方案組和標準化方案組患者的治療成功率、失敗率、不良反應發生率等,以評估新方案在復治敏感肺結核患者中的有效性及安全性。本研究患者資料來源于“十三五”國家科技重大專項“復治肺結核治療新方案的推廣應用研究”,且通過首都醫科大學附屬北京胸科醫院倫理委員會批準[(2019)年臨審第(05)號]。而且每例患者均有專門的醫生進行督導及隨訪,若出現患者自行停藥超過1個月應予以剔除,本組患者中無自行停藥者,且服藥基本規律。

24家單位分別為:首都醫科大學附屬北京胸科醫院、中國人民解放軍總醫院第八醫學中心、廣東省佛山市第四人民醫院、北京市疾病預防控制中心、天津市結核病控制中心、重慶醫科大學附屬第一醫院、哈爾濱市胸科醫院、鎮江市第三人民醫院、臨汾市第三人民醫院、延邊結核病防治所、新鄉醫學院第一附屬醫院、北京老年醫院、內蒙古自治區第四醫院、沈陽市胸科醫院、河南省疾病預防控制中心結核病預防控制所、湖北省荊州市胸科醫院、遵義醫科大學附屬醫院、秦皇島市第三醫院、包頭市第三醫院、徐州市傳染病醫院、陜西省結核病防治院、黑龍江省傳染病防治院、昆明市第三人民醫院、邢臺市第二醫院。

納入標準:(1)年齡范圍為18～65歲;(2)診斷為首次復治肺結核;(3)痰抗酸桿菌涂片及分枝桿菌培養陽性,菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群;(4)藥敏試驗提示對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星均敏感;(5)肺內有活動性結核病變;(6)肝腎功能及血尿常規無明顯異常;(7)糖尿病患者空腹血糖低于7.0 mmol/L。

排除標準:(1)肺結核并發活動性肺外結核;(2)有對任何一種一線抗結核藥物過敏反應者;(3)藥敏試驗提示對治療方案中的任一藥物耐藥(包括單耐藥、多耐藥或耐多藥);(4)長期嗜酒;(5)并發急慢性肝炎、矽肺、中重度貧血或血液病、肺源性心臟病、呼吸衰竭或心功能衰竭、胃潰瘍、肝硬化、HIV感染、免疫性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、青光眼、精神異常、癲癇、孕婦;(6)培養陽性但菌種鑒定為非結核分枝桿菌的患者。

二、研究方法

(一)治療方案

1.新方案組:采用4H-L2-E-Z-Lfx/4H-L2-E治療方案,強化期4個月,鞏固期4個月。

2.標準化方案組: 采用3H-R-E-Z/6H-R-E方案,強化期3個月,鞏固期6個月。

(二)監測項目

1. 基本資料:詳細記錄患者人口學資料、臨床表現、既往史、實驗室檢查、影像學結果、治療方案、療效轉歸及不良反應等。

2. 病原學檢查:所有患者治療前均行抗酸桿菌痰涂片鏡檢3次、痰分枝桿菌培養+藥敏試驗[快速培養和(或)羅氏培養],治療后第2、3、6個月末和治療結束時均行痰抗酸桿菌涂片鏡檢3次,分枝桿菌快速痰培養1次。

3. 影像學檢查:所有患者治療前均行胸部CT檢查,并分別于治療后第3、6個月及治療結束時行胸部CT復查,必要時增加檢查頻次。

4.不良反應監測:治療前及治療中每月行血、尿常規及肝、腎功能檢查,必要時增加檢查頻次;并詳細進行治療前、治療中的臨床觀察,及時記錄藥物不良反應及處理;及時在網上錄入患者信息和各種轉歸,并及時填寫紙質病歷。

受新型冠狀病毒感染疫情的影響,結核病專科及定點醫院對結核病患者的管理受到很大影響,痰檢率明顯降低,治療后第2、3、6個月的培養完成率較低,導致未進行痰培養陰轉率等數據的統計分析。本研究于2021年12月結束,因本課題“十三五”期間無相關經費支持隨訪,未觀察遠期療效指標,如停藥后的結核病復發率。

三、療效評價指標及定義[12]

1.治愈:涂陽肺結核患者完成規定的療程,連續2次痰涂片結果陰性,其中1次為治療末的痰涂片。

2.完成療程:為涂陽肺結核患者完成規定的療程,最近1次痰檢結果陰性;其中,治療成功率=(治愈+完成治療的患者總例數)/患者總例數×100%。

3.治療失敗:菌陽肺結核患者治療第5個月末或療程結束時仍未陰轉即為復治失敗。治療失敗率=治療失敗例數/患者總例數×100%。

4.不良反應:輕度不良反應:輕微的反應,癥狀無發展或好轉,無需特殊治療;中度不良反應:有較明顯的不良反應癥狀,重要器官或系統功能損傷,需要治療處理或停藥;嚴重不良事件:包括導致死亡、威脅生命、導致住院或延長住院時間、持續或嚴重殘疾/能力喪失、重要醫學事件,如有可能影響到受試者并有可能需要藥物/手術,以防止上述結果等。

四、質量控制

課題組采取線上線下相結合的方式進行統一培訓各實施單位,培訓內容包括初治及復治肺結核定義、治療方案的組成、治療轉歸的分類、不良反應判定等內容。另外,數據錄入采取雙盲平行錄入,錄入完成后抽取5%的資料進行復核,發現問題及時核查,以保證數據的準確性。

五、統計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行數據的統計分析。計數資料以“例(構成比/百分率,%)”描述,兩組間差異的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者基本情況

共計納入238例首次復治敏感肺結核患者作為研究對象,其中新方案組172例(72.3%),標準化方案組66例(27.7%)。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、治療類型、合并糖尿病及肺內病變是否合并空洞方面的差異均無統計學意義(P值均>0.05),具體見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

二、兩組患者治療轉歸情況

新方案組患者治療成功率(77.3%)明顯高于標準化方案組(62.1%);治療失敗率(4.7%)明顯低于標化方案組(27.3%),差異均有統計學意義(P值均<0.05)。具體見表2。

表2 兩組治療轉歸情況

三、兩組患者不良反應發生情況

兩組發生不良反應患者共計10例,均為輕、中度不良反應。其中,新方案組8例(4.7%),包括肝功異常4例(均經保肝治療后好轉,未停藥或者調整方案)、胃腸道反應1例(對癥保護胃黏膜治療后好轉)、關節肌肉痛1例(未予特殊處理)、過敏反應1例(抗過敏治療)、四肢瘙癢1例(無明顯皮疹,行抗過敏治療,未調整治療方案);標準化方案組2例(3.0%),包括胃腸道反應1例(對癥保護胃黏膜治療后好轉)、肝功能損傷1例(保肝治療后好轉)。新方案組出現1例QTc間期延長患者,經專家組討論,考慮與其服用抗結核藥物無關;另有1例因肺部基礎疾病發生咯血死亡患者,經專家組討論,判斷與抗結核藥物不良反應無關。兩組患者藥物不良反應發生率的差異無統計學意義(Fisher精確概率法,P=0.731)。

討 論

復治肺結核患者是耐藥結核病的高發人群,約占我國結核病總患者數的20%,規范徹底的抗結核治療對減少耐藥發生有重要作用[13]。但因目前細菌對藥物敏感性及微進化等的改變,采用標準化治療方案治療復治肺結核的總體療效并不理想[5,14]。

在國家傳染病科技重大專項支持下,復治肺結核治療新方案的研究歷經10余年,由國內多省市多家結核病防治機構共同參與完成,是在提高劑量方案、延長總療程方案及對個體化方案與標準化方案進行系統的對比研究后篩選出的復治新方案[10]。相關研究發現,抗結核藥物的低血藥濃度是耐藥及治療失敗的危險因素[15],因此,在安全范圍內,適當地提高藥物劑量可以在一定程度上降低低血藥濃度的發生風險,進而提高臨床療效。一項對抗結核藥物血藥濃度的監測結果顯示,有57.3%服用常規劑量的異煙肼患者的血藥濃度低于目標濃度范圍[16]。另一項對結核分枝桿菌基因型的研究發現,基因型為MANU2的結核分枝桿菌對異煙肼的最低抑菌濃度值介于敏感與耐藥之間,因此,提高異煙肼用藥劑量有利于殺滅此基因型結核分枝桿菌[17]。另外,復治肺結核治療強化期結束時痰菌仍陽性患者的不良預后是普通患者的7倍[18],因此,適當延長治療強化期有望提高強化期結束時的痰菌陰轉率,改善患者整體預后結果。利福噴丁是長效利福霉素類抗結核藥品,較利福平有更長的半衰期、更低的有效抑菌濃度,以及更少的胃腸道反應等藥物不良反應,現已廣泛應用于各型結核病治療中,患者的耐受性及治療依從性也更好[19]。對復治菌陽肺結核治療新方案的早期前瞻性隊列研究結果發現,以左氧氟沙星替代鏈霉素治療復治菌陽肺結核,可獲得較好的近期臨床療效和患者治療依從性[20]。雖然復治國際標準方案中含有鏈霉素,但也有應用左氧氟沙星替代鏈霉素的觀察,本項目考慮鏈霉素應用不便、可及性差及不良反應多等原因,在“十三五”期間研究新方案的過程中基本均以左氧氟沙星替代了鏈霉素。因此,基于以上研究,為整體改善復治敏感肺結核預后,新方案的設計在標準化方案基礎上,對方案進行了以下幾點調整:(1)安全范圍內,異煙肼用藥劑量根據體質量進行了適當增加,以減少低血藥濃度降低療效的風險;(2)延長治療強化期：為提高強化期結束時痰菌陰轉率,減少不良預后的發生,將2～3個月的強化期延長至4個月;(3)以利福噴丁代替利福平,減少胃腸道反應發生率,提高治療依從性;(4)以左氧氟沙星替代鏈霉素,應用方便、可及性良好,且可減少耳毒性及腎毒性的發生風險并提高治療依從性。

“十二五”期間,曾對“復治敏感肺結核治療新方案”進行了初步評估,新方案的治療成功率較標準化方案提高了約9.5%[8]。本研究為“十三五”國家科技重大專項“復治肺結核治療新方案研究”的系列研究,經歷了治療新方案的篩選、新方案的驗證及新方案的推廣應用階段,是在擴大樣本量的基礎上繼續對復治肺結核治療新方案的有效性及安全性進行的再觀察分析。兩組患者基本情況的差異均無統計學意義,具有可比性。而且,研究結果顯示,新方案在提高首次復治敏感肺結核患者治療成功率、降低失敗率方面均優于復治標準化方案,提升了治療效果,且未增加藥物不良反應發生率,這提示新方案有良好的有效性及安全性,與“十二五”期間的研究結果一致[8],進一步驗證了復治敏感肺結核治療新方案可提高療效,且安全性較好。另一方面,新方案中基本沿用了傳統方案中的藥物,未增加價格較昂貴的抗結核新藥,價格較為低廉,可及性好,在我國各地經濟發展不平衡的情況下,未增加患者經濟負擔,實用性強。因此,新方案的設計具有一定的創新性和實用性,為復治敏感肺結核患者治療方案提供了新的選擇。

本研究尚存在一定局限性。首先,研究之初,分子藥敏試驗尚未在全國廣泛開展,表型藥敏試驗是藥敏試驗的常用檢測方法,但可能存在耐藥發現滯后、不能及時檢測到早期耐藥等情況,在排除耐藥結核病患者時會有部分滯后;其次,由于參加本項目的醫療機構醫療條件參差不齊,未能開展異煙肼等血藥濃度的檢測;再次,全國多地結核病定點及專科醫院結核病患者的管理、復診、隨訪及資料的收集等均受到了近幾年來新型冠狀病毒感染疫情的影響。

綜上,復治新方案治療首次復治敏感肺結核取得了較好的治療效果,且安全性良好,該方案可為復治敏感肺結核提供治療選擇。

志謝(排名不分先后):首都醫科大學附屬北京胸科醫院(田希忠、陳燕琴和孫玙賢);首都醫科大學附屬北京地壇醫院(陳效友);山西省臨汾市第三人民醫院結核科(盧向志和李華);沈陽市胸科醫院結核科(石蓮和任軼杰);北京市疾病預防控制中心(李波);天津市結核病控制中心(陳盛玉和商健);哈爾濱市胸科醫院(趙彩燕和郝凌云);廣東省結核病控制中心結核科(陳瑜暉);廣東省佛山市第四人民醫院(張錫林和馬曉慧);江蘇省鎮江市第三人民醫院(潘洪秋和吳超);重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸科(黎友倫);內蒙古自治區第四醫院結核科(王芙蓉和李文兵);遵義醫科大學附屬醫院結核科(張建勇和彭章麗);陜西省結核病防治院(仵倩紅和湯艷);河南省疾病預防控制中心結核病預防控制所(馬麗萍);河南省開封市結核病防治所(屈亞虹);河南省新鄉醫學院第一附屬醫院結核科(席秀娥);黑龍江省傳染病防治院(劉玉琴、董曉偉和張鐵成);河北省邢臺市第二醫院(魏蘊卿和申妍嬌);湖北省荊州市胸科醫院(楊尚鵬和陳森林);中國人民解放軍總醫院第八醫學中心結核科(安慧茹);河北省秦皇島市第三醫院(冷學艷和李艷靜);包頭市第三醫院結核科(李釙和張海芹);江蘇省徐州市傳染病醫院(張海晴和賈彤);昆明市第三人民醫院結核病科(歐陽兵和周逞逞);吉林省延邊結核病防治所(崔洪哲)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻戈啟萍:患者選例及管理、部分數據整理、文章撰寫;張立杰:數據庫管理、數據整理及統計、文章撰寫;黃學銳:患者選例及管理、部分數據整理、文章撰寫;姜廣路:實驗室標本處理培訓及質控;韓喜琴和王敬萍:患者選例及管理;杜建和馬艷:前期課題設計、管理、督導、質量控制;高微微:對項目的總體設計、管理及督導總體把控、文章撰寫