干性年齡相關性黃斑變性藥物治療研究進展

周 杰,陳倩茵,張靜琳

0 引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是一種黃斑視網膜的退行性疾病,好發于50歲以上的老年人群,是導致全球范圍內不可逆性視力喪失的主要原因之一[1-3]。我國現有ARMD患者已經超過4000萬,70歲以上老年人群中患病率約20.2%[4-5]。隨著人口老齡化加劇,ARMD的患病率呈現逐年增加的趨勢。近30a來,我國因ARMD導致的失明和視力喪失以及ARMD患者的傷殘調整壽命年幾乎翻了1倍,給患者和社會造成了沉重的負擔[6]。

ARMD有多種分類方法。按照自然發展,ARMD可以分為早期和晚期,早期ARMD的特點是后極部出現玻璃膜疣和色素改變;隨著疾病進展,部分患者發展成地圖樣萎縮(geographic atrophy,GA)或脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)則稱為晚期[1]。根據疾病特點,ARMD又可分為干性(非滲出型)和濕性(滲出型),干性ARMD(dry age-related macular degeneration,dARMD)以視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)功能障礙、感光細胞喪失和視網膜變性為特征,患者視力緩慢減退;濕性ARMD(wetage-related macular degeneration,wARMD)后極部出現脈絡膜新生血管伴視網膜內或視網膜下滲漏、出血和RPE脫離,患者視力明顯下降,往往預后不佳。所有ARMD早期均表現為dARMD,約10%～15%的患者繼續發展為wARMD[7]。ARMD的發病機制復雜,由遺傳、衰老、環境、生活方式等多種因素共同驅動。隨著對血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在wARMD發病機制中的作用的認識以及抗VEGF藥物的引入,極大地改變了wARMD的預后。然而,dARMD仍缺乏有效的治療方式。dARMD患者基數大,如能及時干預治療,避免往晚期進展,對于患者及社會均有重要意義。近年來也在廣泛開展治療dARMD的研究,目前dARMD的治療方向主要包括藥物治療、激光治療、手術治療、干細胞和基因療法[8]。其中,藥物治療作為研究的熱點之一,部分藥物已被證實可以減緩疾病進展。本文旨在綜述目前dARMD的藥物治療機制及最新進展。

1 治療dARMD的藥物及機制

1.1抗氧化藥物及營養補充劑各種來源的氧化損傷如老化、吸煙、紫外線照射、脂質積累等均會導致RPE功能障礙,引起活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)積累,造成光感受器細胞、線粒體、溶酶體等結構損傷,而線粒體是產生ROS的主要結構,線粒體損傷可加劇ROS產生,造成惡性循環[9]。這種氧化應激反應可引起細胞自噬功能下降、炎癥及基因突變,促使ARMD的發生與進展[10]。抗氧化藥物通過抑制ROS的產生和積累減輕細胞和組織損傷,是一種潛在的ARMD治療干預措施。

關于抗氧化營養劑預防ARMD的研究已經開展多年,經典的大型研究主要是美國國家眼科研究所(National Eye Institute,NEI)開展的年齡相關性眼病研究小組(Age-Related Eye Disease Study,AREDS)系列試驗。早期的AREDS研究對11個中心、不同膳食的輕中度ARMD患者3640例平均隨訪6.3a,證實AREDS配方(維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素、銅、鋅)能降低中度ARMD患者進展為晚期的風險[11]。由于β-胡蘿卜素能增加罹患肺癌的風險,AREDS2研究對4203例高危ARMD患者(雙眼大玻璃膜疣或一眼為晚期ARMD另一眼為大玻璃膜疣的患者)隨訪5a,發現使用葉黃素和玉米黃質代替β-胡蘿卜素不會降低療效,甚至能更好地延緩ARMD進展[12-13]。在之后的10a NEI又對3882例中度ARMD患者進行了遠期隨訪,證實葉黃素和玉米黃質可減緩ARMD進展[14]。然而,AREDS系列研究耗時近20a,期間人們眼健康意識明顯提高、抗VEGF藥物等具有卓越成效的多種治療手段發展迅速,很難表明這些營養劑的確切作用。此外,近年來還有多種食物來源的抗氧化劑表現出良好的效果,有證據表明來源于植物根莖的姜黃素可通過調節p44/42(ERK)和下游分子Bax和Bcl-2發揮抗氧化作用[15],來源于褐藻類的巖藻多糖可下調缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)/VEGF和PI3K/Akt信號傳導[16]。雖然體外研究表明姜黃素和巖藻多糖可調節氧化應激和細胞凋亡,但需進一步研究評估其對早期ARMD的治療效果。盡管如此,膳食補充劑成本低、效益高,患者依從性好,值得更多研究證實其對于早期ARMD的有效性。

另有部分抗氧化藥物表現出較為肯定的效果。Mettu等[17]對wARMD患者皮下注射線粒體保護劑Elamipretide,結果顯示最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)顯著改善,目前正在進行2b期臨床試驗進一步評估其療效。此外,納米氧化鈰在動物實驗中已被證實可減少光照引起的脂褐質沉積,對于未來dARMD抗氧化治療有很大潛力[18]。dARMD的進展有多種病理機制參與,可能需要多個治療靶點。現已明確線粒體功能障礙在氧化應激中的作用,并且可促進ROS產生,針對線粒體的抗氧化靶向治療或有益于早期ARMD的治療。

1.2新型生物制劑目前的生物制劑主要為針對補體系統的靶向藥物。補體系統失調是ARMD發病的重要驅動因素。補體系統是一個由30多種蛋白質組成的蛋白質級聯系統,這些蛋白質廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面。補體的主要作用是識別和調節病原體、清除死亡細胞和碎片[19]。補體系統的蛋白質可通過由3種激活途徑即經典途徑、凝集素途徑和旁路途徑中的任何一種途徑觸發蛋白水解級聯反應,迅速轉化為活性形式,通過形成C3、C5轉化酶而啟動一系列級聯反應,最終生成攻膜復合體(membrane attack complex,MAC)溶解靶細胞,介導炎癥的發展(圖1)。補體系統的過度激活可引起視網膜和脈絡膜的一系列改變,如Bruch膜增厚和功能障礙、促進玻璃膜疣形成、誘發視網膜炎癥及脈絡膜新生血管等,從而加速ARMD進程[20]。

圖1 用于治療dARMD的補體類生物制劑的作用機制 改編自Pouw RB, Ricklin D. Tipping the balance: intricate roles of the complement system in disease and therapy. Semin Immunopathol 2021;43(6):757-771

得益于對補體系統認識的不斷深入,近年來,針對補體治療dARMD的藥物開發也得到了蓬勃發展。補體藥物的發展是一個前赴后繼不斷更新的過程,Lampalizumab和Eculizumab分別為針對旁路途經的補體因子D和共同通路的C5抑制劑。遺憾的是,這兩種藥物均未能通過Ⅲ期臨床試驗,因與安慰劑組對照并不能降低dARMD的發展速度[21-22]。作為另一種新型C5抑制劑,avacincaptad pegol(Zimura)眼內注射與假性注射組相比,2mg組和4mg組12mo的平均GA增長率分別降低27.4%和27.8%,并在18mo后保持GA發展持續減慢,總體耐受性良好,目前正在進行關鍵的3期GATHER2試驗評估Zimura的有效性和安全性[23-24]。此外,C3類藥物的研究也在積極開展。Pegcetacoplan是一種聚乙二醇化C3移植環肽,可特異性地與C3和C3b結合。Filly Ⅱ期試驗中,與假注射組相比,6mo后每月和隔月接受Pegcetacoplan治療的患者GA增長率分別降低45%和33%[25]。此外,OCT檢查結果也提示Pegcetacoplan注射可以減緩RPE萎縮和橢圓體帶缺失,表明Pegcetacoplan可延緩GA的發生與發展[26-27]。第Ⅲ期DERBY和OAKS聯合研究進一步確定了Pegcetacoplan的療效和安全性,這兩項試驗納入dARMD患者1258例,主要終點是12mo時眼底自發熒光法測量的GA總面積的變化,其中,OAKS研究達到了主要終點,與假性注射組相比,每月注射組與隔月注射組GA增長分別減少22%和16%,而DERBY研究未達到主要終點,兩項研究結果不一致可能是由于患者間存在某種差異,目前正在對數據進行校正,重新調查后的數據還有待公示[28]。盡管如此,由于Filly和DERBY研究的良好結果,Pegcetacoplan(Syfovre)已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療由ARMD引起的GA。自此,Syfovre成為全球首款用于治療dARMD的藥物,也標志著補體藥物治療從罕見病邁向了常見病。

1.3血管擴張劑局部血流動力學異常也可能在dARMD的發病與進展中起重要作用。趙芹等[29]發現早期ARMD患者黃斑區淺層、深層視網膜及脈絡膜毛細血管層血流密度較正常人均降低。另一項研究發現,中度ARMD(玻璃膜疣≥125μm或63μm≤玻璃膜疣<125μm合并色素異常)患者中心凹下脈絡膜總面積和管腔面積、脈絡膜毛細血管血流密度均明顯低于正常組[30]。這提示早中期ARMD患者脈絡膜視網膜血管受損,血管參數可能成為評估ARMD預后的標志指標。脈絡膜厚度變薄、血流密度減小等造成的灌注不足會直接影響RPE功能,已被證明脈絡膜血管尤其是脈絡膜毛細血管的損害與玻璃膜疣、GA和黃斑區CNV的形成有關[31]。

血管擴張劑是一類舒張血管平滑肌使血管擴張的藥物,可能通過改善脈絡膜視網膜血流延緩ARMD進展。一項前瞻性、隨機、多中心研究納入接受3wk前列地爾60mg靜脈滴注治療的dARMD患者16例與安慰劑(乳糖)靜脈滴注的dARMD患者17例,治療結束后3mo,前列地爾組BCVA提高0.89±0.537行,而安慰劑組BCVA下降0.05±0.578行,提示前列地爾能提高dARMD患者視力[32],但并未發現對比敏感度、色覺、dARMD進展(玻璃膜疣數量與面積、視網膜色素上皮脫離、CNV)的差異。5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5)西地那非能夠通過增加一氧化氮水平擴張血管。研究發現,口服西地那非的dARMD患者疾病進展緩慢,視力在2a內保持穩定且OCT檢查顯示橢圓體帶更清晰,但研究者認為dARMD患者增厚的Bruch膜可能會限制脈絡膜血流信號的觀察,西地那非的改善作用并非血管擴張所致,而是西地那非的另一個效應即抑制光感受器中6型磷酸二酯酶抑制劑(PDE6)降低Warburg糖酵解帶來的結果[33]。值得注意的是,脈絡膜血管系統過度充血會導致肥厚型脈絡膜疾病的發生,如某些患者可能出現RPE滲漏和視網膜下積液,導致中心性漿液性脈絡膜視網膜病變[34]。

1.4非甾體抗炎藥與免疫抑制劑免疫過程包括炎癥相關分子的產生、巨噬細胞的募集、補體的激活、小膠質細胞的激活和積聚等,慢性炎癥是ARMD發生和發展的驅動力之一[35]。非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可通過抑制花生四烯酸代謝過程中的環氧化酶-2(COX-2)減少前列腺素合成發揮抗炎作用,這種抗炎機制可能會減緩ARMD進展。一項針對88481名美國加州教師的研究發現,平均隨訪6.3a,小劑量阿司匹林使用者患ARMD的風險降低了20%,COX-2抑制劑使用者患ARMD的風險降低了55%,表明具有COX-2抑制特性的藥物或用于心血管疾病預防劑量的阿司匹林可能對ARMD具有抑制作用[36]。另一項研究對51371例加州凱撒健康計劃45～69歲男性受試者平均隨訪約7.4a,發現長期使用NSAIDs的男性受試者發生wARMD風險較低,提示NSAIDs對于延緩dARMD進展具有保護作用,但具體的作用機制有待進一步研究[37]。近期一項Meta分析納入隨訪>10a、阿司匹林使用時間>10a的隊列研究進行分析,發現阿司匹林的使用與延緩ARMD顯著相關[38]。

免疫抑制劑能抑制與免疫反應有關的細胞增殖和功能,降低免疫反應。Niu等[39]對ARMD大鼠模型腹腔注射免疫抑制劑雷帕霉素,證實雷帕霉素可通過抑制氧化應激和炎癥反應減輕視網膜損傷,降低對RPE細胞和光感受器的毒性,并抑制Müller細胞增殖。此外,Sandhu等[40]對227894例dARMD患者進行回顧性隊列研究,發現嗎替麥考酚酯對于70歲以上的患者dARMD進展為wARMD具有一定的保護作用,分析最可能的機制是通過白細胞和小膠質細胞下調IL-1β,理論上可減少新生血管生成。上述研究表明,某些全身性NSAIDs與免疫抑制劑可能有效預防ARMD的早期進展。然而,此類藥物往往伴有較多不良反應,應用于無全身系統性疾病者的收益和風險尚且不得而知。

1.5神經保護藥物神經元和支持細胞包括RPE、微血管內皮細胞和神經膠質細胞的丟失是視網膜變性的共同終點。因此,直接或間接保護視網膜神經元可防止或減輕視網膜變性的發展。目前已發現多種復雜的神經保護途徑,包括抑制神經退行性細胞凋亡、壞死和鐵死亡[41]。眼科中正在研究的神經保護藥物根據其作用機制可分為神經營養因子、降眼壓藥物、抗凋亡藥物[42]。神經營養因子如膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)與腦源性神經營養因子(BDNF)在小鼠模型中表現出促進神經節細胞存活和RPE細胞遷移的功能[43],但目前主要應用于糖尿病視網膜病變與青光眼[44]。表皮生長因子(EGF)可結合RPE細胞表面的EGF受體激活酪氨酸激酶(TrK)受體,刺激RPE細胞生長和遷移。研究發現,玻璃體腔注射EGF可提高GA患者BCVA,但是可能與未遮蔽患者與檢查者等原因有關,需要進一步研究證實其有效性[45]。另一項多中心雙盲隨機對照試驗表明與假手術組相比,眼內植入NT-501植入物(可持續釋放睫狀神經生長因子)可改善GA患者BCVA和增加視網膜厚度,且這種效果與劑量相關[46]。此外,部分降眼壓藥物還具有神經保護作用。溴莫尼定是一種α2腎上腺素能激動劑,可通過減少細胞內cAMP生成而發揮神經保護活性[47]。一項隨機、多中心、雙盲、為期24mo的研究發現,治療3mo后溴莫尼定可減少GA病變面積的增長[48]。然而,由于未達到主要治療終點,后續研究[49]已被終止。神經保護藥物治療dARMD的效果有待更多研究證實。

1.6中藥治療中醫治療既往由于缺乏嚴格的科學證據限制了其發展,現代中醫與現代科學技術融合,加強了對藥物作用機制及生物活性成分的理解,正在逐漸走向國際。Cao等[50]使用10種中醫治療ARMD頻率最高的中藥材,包括茯苓皮、丹參、白術、當歸、枸杞子、紅景天、川芎、甘草、女貞子、地黃制成“抗ARMD湯”并對其成分進行分析,發現4種潛在活性成分(槲皮素、木犀草素、柚皮苷和淫羊藿素)與核心蛋白IL-6、腫瘤壞死因子、VEGFA和MAPK3具有良好的親和力。槲皮素、木犀草素和柚皮苷對人RPE氧化應激和炎癥具有良好的抑制作用。此外,我國鄧裕華博士團隊第一次提出眼內存在微生物群落,并通過進一步研究發現ARMD的發病機制與眼內微生物密切相關[51],推動了基于抗菌作用機制的ARMD藥物中藥復方顆粒QA108的Ⅱ期試驗,這是中國科學和醫學自主創新走向國際舞臺的標志性嘗試。

2 小結

目前我國ARMD患者基數大,由于早期無明顯癥狀往往未重視并及時干預,當進展至晚期形成GA甚至發展為wARMD時,嚴重影響患者視力且預后較差。因此,應加大對早期ARMD患者的診治與隨訪,盡量延緩疾病進展。然而,dARMD發病機制復雜,藥物研發難度大、周期長,許多藥物如ACU4429為代表的視覺周期調節劑、抗β淀粉樣蛋白類藥物等研究均以失敗告終。盡管如此,由于dARMD帶來的巨大且日益嚴重的疾病負擔,醫療資源不平衡的矛盾日漸突出,藥物的研發也在快速發展。抗氧化藥物及膳食制劑、補體類生物制劑是近年研究的熱點,部分藥物已獲得批準,正在等待時間的考驗。此外,我國自主研發的藥物完成臨床研究后也有望進入國際市場。隨著對年齡相關性眼病的重視和對眼科資源需求的擴大,國家鼓勵藥物創新及藥物改革等政策均會繼續推動眼科創新藥物的研發和審評審批。相信在不遠的將來,dARMD的藥物治療將會逐漸走向成熟。