IgG4相關(guān)性眼病的診療研究進(jìn)展

陳伊琛, 俞丹洋

0 引言

免疫球蛋白G4(IgG4)相關(guān)性疾病(IgG4-RD)于2001年首次正式報道,是近年來受關(guān)注度較高的一類慢性、系統(tǒng)性疾病。其特點是患者全身可能存在多個發(fā)病部位,病變部位在病理上表現(xiàn)為具有特征性大量IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤,席紋狀纖維化,閉塞性靜脈炎等。研究顯示,IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳[1]、環(huán)境[2]、免疫[3]、纖維化[4]等相關(guān)。IgG4-RD可累及全身各個組織,主要表現(xiàn)為病變部位的腫脹及占位性改變,相應(yīng)器官功能受到一定的損害。當(dāng)病變侵犯至眼部周圍時稱為IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-related ophthalmic disease,IgG4-ROD),其以侵犯淚腺、眼眶脂肪、眶下神經(jīng)、眼外肌和眼瞼多見。目前,針對IgG4-ROD的主要治療方式有藥物控制、手術(shù)、放射治療等,其中以藥物治療為主導(dǎo)。隨著對該疾病認(rèn)識的不斷提升,其治療有效率不斷提高,本文就IgG4-ROD的流行病學(xué)特點、臨床表現(xiàn)、影像特點、診斷和治療的最新進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)特點

文獻(xiàn)統(tǒng)計顯示,日本IgG4-RD發(fā)病人數(shù)為(0.28～1.08)/100000,其中IgG4-ROD發(fā)病人數(shù)約占IgG4-RD總患病人數(shù)的4%～34%[5],該病可累及眼部多個部位,以眼眶及其周圍組織附近為主,淚腺是眼眶周圍最常累及的器官[6]。由于眼眶淋巴增生性疾病是眼眶疾病最常見的疾病之一,既往有學(xué)者認(rèn)為該病屬于眼眶淋巴增生性疾病, IgG4-ROD發(fā)病人數(shù)約占眼眶淋巴增生性疾病總患病人數(shù)的25%[7]。Goto等[8]研究納入IgG4-ROD患者378例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),該病在性別及發(fā)病年齡上無明顯差異,男性患者與女性患者構(gòu)成比約為1∶1,但男性患者血清IgG4水平顯著高于女性,同時男性患者眼外病變發(fā)病率顯著高于女性患者。值得注意的是,與IgG4-RD相比,IgG4-ROD患者發(fā)病年齡偏小,而IgG4-RD患者發(fā)病年齡多為58～67歲,男女比例為4∶1～3∶1[9],存在一定性別傾向。另有研究顯示IgG4-ROD還可發(fā)生于兒童,且女孩多見于男孩[10]。

2 臨床表現(xiàn)

Zhao等[11]回顧性分析于北京大學(xué)人民醫(yī)院診斷為IgG4-ROD的患者255例的臨床資料顯示,IgG4-ROD病變主要表現(xiàn)為IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤眼眶組織,同時引起眼周組織發(fā)生相應(yīng)的病理改變,其中侵犯淚腺(98.4%)最多,侵犯眼外肌(8.2%)、眼瞼(3.9%)、眼眶周圍軟組織(3.1%)、結(jié)膜(1.2%)、三叉神經(jīng)(1.2%)、眶骨(1.2%)次之,而侵犯鞏膜(0.4%)和視神經(jīng)(0.4%)則相對較少。臨床上則主要表現(xiàn)為組織腫脹、充血及正常功能損害,同時可引起眼部疼痛,眶周軟組織腫脹,眼球突出,視力下降等臨床特征性表現(xiàn)。淚腺是最常見受累部位,且女性患者淚腺受累幾率大于男性[8],病理上表現(xiàn)為淚腺進(jìn)行性纖維化及萎縮,臨床上則表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)淚腺腫大。最典型的炎癥病理改變是慢性硬化性淚腺炎,部分患者可出現(xiàn)部分閉塞性靜脈炎,當(dāng)淚腺靜脈較為細(xì)小或活檢的淚腺組織較小時可能無法觀察到相應(yīng)表現(xiàn)[12];眼外肌病變則表現(xiàn)為肌纖維增粗,男性發(fā)生率高于女性,以侵犯下直肌多見,當(dāng)病變眼外肌壓迫周圍神經(jīng)或視神經(jīng)時可引起斜視、復(fù)視、視野缺損,甚至視力喪失等表現(xiàn)[8,12-13]。影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病變主要以眶下神經(jīng)增粗或眶下神經(jīng)管擴(kuò)張為主,這也是IgG4-ROD的特征性表現(xiàn)之一[14],視神經(jīng)增粗大多是由眶內(nèi)軟組織腫脹壓迫引起,并非視神經(jīng)直接被侵犯,而當(dāng)病變侵犯垂體時也可壓迫視交叉[15-17]。研究顯示,三叉神經(jīng)增粗及眶部包塊的形成在男性中更多見[8]。IgG4-ROD還可侵犯鼻淚管,有研究報道當(dāng)病變累及鼻淚管時鼻淚管內(nèi)可形成腫塊而引起溢淚等表現(xiàn),并伴有鼻腔受壓癥狀,如鼻塞、出血等[18]。由于非特異性眼眶炎癥(NSOI)與IgG4-ROD具有一些相似的臨床表現(xiàn),臨床上常難以加以鑒別,研究表明采用基因分析對二者進(jìn)行鑒別診斷具有一定意義[19]。此外,臨床診療中還應(yīng)注意該病與甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)的鑒別診斷,兩者雖然均可引起眼外肌增粗,但TAO引起的斜視更為嚴(yán)重,且TAO眼外肌增粗以中后肌腹為主,一般不涉及附著點[12]。另有研究發(fā)現(xiàn),IgG4-ROD可能與結(jié)腸癌的發(fā)病具有一定相關(guān)性,并提出IgG4-ROD可能是結(jié)腸癌的副瘤綜合征[17]。

3 影像特點

影像學(xué)表現(xiàn)對于IgG4-ROD的診斷具有非常重要的意義,借助CT或MRI檢查可觀察到IgG4-ROD侵犯的組織結(jié)構(gòu)變化及病變范圍。Sogabe等[20]分析日本7所醫(yī)院IgG4-ROD患者65例的影像資料發(fā)現(xiàn),IgG4-ROD常表現(xiàn)為伴或不伴對稱性淚腺增大、眼外肌增粗、周圍神經(jīng)增粗、眼眶周圍軟組織受累、眼眶腫塊病變、淚道或淚囊病變[20]。淚腺CT檢查多表現(xiàn)為腺體對稱性彌漫性增大,邊緣模糊,組織密度均勻,增強后對比強化明顯;磁共振檢查顯示T1加權(quán)圖像表現(xiàn)為均勻低信號,T2加權(quán)圖像多表現(xiàn)為均勻稍高信號[15]。Haradome等[21]研究顯示可通過定性與定量的磁共振檢查評估標(biāo)準(zhǔn)對淋巴瘤與該類疾病進(jìn)行鑒別。眼外肌病變可分為單條肌重度肥大、多條肌輕度或中度肥大[15],影像表現(xiàn)為肌肉彌漫性增粗,磁共振檢查表現(xiàn)為T1呈低信號及T2呈稍高信號,且增強強化明顯。神經(jīng)受累的影像表現(xiàn)為沿神經(jīng)分布的軟組織為低密度腫塊均勻強化[22],磁共振檢查表現(xiàn)為受累神經(jīng)T1與T2均呈低信號[23]。有研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)的病變與IgG4-ROD密切相關(guān),眶下神經(jīng)增粗是其特異性表現(xiàn),但該研究具有一定的局限性,該研究只針對亞洲患者,缺少更多不同種族患者的相關(guān)數(shù)據(jù)資料[5]?？糁苤窘M織影像表現(xiàn)為網(wǎng)狀或顆粒狀,T2加權(quán)圖像表現(xiàn)為高信號區(qū)[20]。淚道影像表現(xiàn)為鼻淚管增粗,密度均勻的腫塊壓迫鼻淚管[18]。PET/CT作為一種特殊檢查對于檢測受累器官及疾病的復(fù)發(fā)有著不可替代的作用。研究表明,眼附件IgG4相關(guān)疾病可能導(dǎo)致患惡性淋巴瘤的風(fēng)險增加[24],PET/CT診斷IgG4-RD受累部位比傳統(tǒng)影像檢查更加敏感[25]。因此,有學(xué)者認(rèn)為PET/CT用于評估IgG4-ROD預(yù)后情況及復(fù)發(fā)是一種很好的方法。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2015年,Goto等[26]提出IgG4-ROD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中強調(diào)病變部位的影像學(xué)表現(xiàn),同時要結(jié)合受累組織中出現(xiàn)一定數(shù)量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤等病理特征(表1)。2020年,日本學(xué)者關(guān)于IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了新的觀點(表1),認(rèn)為席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎是IgG4-RD診斷的重要特征[27-28],但研究發(fā)現(xiàn)席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎病理改變在淚腺組織中并不常見[28],故認(rèn)為是否將該類病理表現(xiàn)作為診斷IgG4-ROD的條件還需進(jìn)一步研究。

表1 IgG4-ROD(2015年)和IgG4-RD(2020年)診斷標(biāo)準(zhǔn)

5 治療

目前關(guān)于IgG4-ROD的治療尚無明確的診療方案,多數(shù)是根據(jù)2015年發(fā)表的IgG4-RD管理和治療國際共識結(jié)合病例報道演化而來,共識提示有癥狀活動期的IgG4-RD患者均需采取積極治療,部分無癥狀者也需采取治療[29]。研究發(fā)現(xiàn),IgG4-RD引起的慢性炎癥和上皮損害均可能增加惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險,所以IgG4-ROD的治療也應(yīng)及時盡早[30],但I(xiàn)gG4-ROD的治療效果評估尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上IgG4-ROD的治療以藥物治療為主,其中糖皮質(zhì)激素為臨床一線用藥,生物制劑如利妥昔單抗(rituximab,RTX),免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯(MMF)、甲氨蝶呤 (MTX)、環(huán)磷酰胺 (CTX)、來氟米特 (LEF)等均可降低疾病復(fù)發(fā)及減少糖皮質(zhì)激素用量,此外可采用手術(shù)切除受累器官和放射治療等措施治療該疾病。

5.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作為一種廣譜的強效抗炎與免疫抑制劑可作用于各類免疫細(xì)胞[31],是治療IgG4-RD的一線藥物,同樣也是IgG4-ROD的主要治療藥物。有研究對166例患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,糖皮質(zhì)激素的初始劑量與復(fù)發(fā)率之間具有一定相關(guān)性,建議采用全身給藥方式,初次用藥采用口服糖皮質(zhì)激素的方式,最佳劑量為0.40～0.69mg/(kg·d)[32]。既往研究使用潑尼松初始劑量為0.6mg/(kg·d),持續(xù)2wk,然后每2wk逐漸減量10%,疾病復(fù)發(fā)率相對較低[33]。雖然糖皮質(zhì)激素的使用可達(dá)到良好的治療效果,但在減量及停藥過程中依舊存在很高復(fù)發(fā)率且副作用較多[10],復(fù)發(fā)后多次長期全身繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,同時增加感染的風(fēng)險。當(dāng)IgG4-RD病變以眼部為主時,建議考慮采用局部眶內(nèi)注射給藥,可有效避免全身使用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的副作用[34]。糖皮質(zhì)激素的使用還可采用隔日給藥方式,尤其與免疫抑制劑聯(lián)合使用時可顯著降低糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[35],也可以聯(lián)合使用生物制劑RTX或放射治療以獲得更好的治療效果,值得注意的是有研究表明兒童使用糖皮質(zhì)激素治療時療效較差[36]。

5.2利妥昔單抗RTX應(yīng)用于IgG4-RD的治療于2010年首次被正式報道,患者表現(xiàn)出了良好的反應(yīng)[37]。Detiger等[36]研究發(fā)現(xiàn),使用RTX治療的IgG4-ROD患者57例中,53例患者均呈現(xiàn)出良好的效果,治療有效率達(dá)到93%。有研究表明,B淋巴細(xì)胞在IgG4-RD的發(fā)病中起重要作用,RTX作為一種生物制劑主要是耗竭B淋巴細(xì)胞,其對于IgG4-ROD的治療提供了更多選擇性。作為靶點CD20單克隆抗體可選擇性地與B淋巴細(xì)胞結(jié)合,通過補體介導(dǎo)的毒性作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,以及CD20誘導(dǎo)的直接效應(yīng)共同發(fā)揮作用,大量消耗外周B淋巴細(xì)胞,抑制產(chǎn)生IgG4的漿細(xì)胞及漿母細(xì)胞[38]。臨床上RTX主要用于對糖皮質(zhì)激素不耐受的患者和對糖皮質(zhì)激素類藥物依賴的患者,其具有起效快且復(fù)發(fā)率小、副作用少、短期內(nèi)使用效果明顯的特點,同時可有效降低血清IgG4濃度,臨床癥狀明顯改善,但用藥超過1a的長期療效仍需進(jìn)一步研究[39]。由于目前缺少準(zhǔn)確的用藥指南,多數(shù)治療方案均為醫(yī)生經(jīng)驗,通常使用方法為1000mg分2次靜脈注入,期間間隔15d[36]。Campochiaro等[40]研究發(fā)現(xiàn)后續(xù)每6mo定期使用RTX(1 000mg)可降低IgG4-RD的復(fù)發(fā)率,且具有一定安全性。由于RTX的治療成本較高,可能存在過敏等潛在不良反應(yīng),目前仍需更多臨床證據(jù)證明其安全性及有效性,尚且只能作為二線用藥,或結(jié)合手術(shù)及其他藥物聯(lián)合使用[41]。

5.3免疫抑制劑已有證據(jù)表明激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IgG4-ROD是有效、安全、復(fù)發(fā)率低且預(yù)后較好的一種方案[11,42]。目前臨床使用的免疫抑制劑包括AZA[1～2mg /(kg·d)]、MMF(每天2次,每次50～75mg)、MTX(10mg/wk)、CTX[0.6mg/(kg·d)]、LEF等連續(xù)使用3～4個周期,后續(xù)每6mo為1個周期[43],患者可根據(jù)自身情況與經(jīng)濟(jì)條件選擇合適的藥物。Detiger等[36]研究顯示,AZA對于少數(shù)IgG4-ROD患者的治療有一定作用,但治療過程中多數(shù)患者從糖皮質(zhì)激素治療向AZA單藥治療過度需要一個過度期,且該過程存在失敗的可能,部分患者還可能出現(xiàn)潛在副作用。MMF對于IgG4-RD的治療具有獨特效果,由于其本身具有一定抗纖維化及抗炎特性,同樣可適用于IgG4-ROD的治療,期間可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于疾病的維持治療,減少疾病復(fù)發(fā)率,且對于臨床癥狀也有明顯改善作用[44]。MTX是通過誘導(dǎo)激活克隆細(xì)胞干擾破壞T淋巴細(xì)胞,對于IgG4-RD同樣能達(dá)到一定治療效果,一般在糖皮質(zhì)激素用藥5wk后開始口服或皮下注射,但需長期隨訪觀察不良反應(yīng)及副作用,建議每6mo隨訪1次[45]。多項回顧性研究表明,CTX或LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgG4-RD效果均優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素,且CTX降低疾病復(fù)發(fā)率比MMF更為明顯[46-47]。

5.4放射治療放射治療用于IgG4-RD現(xiàn)已經(jīng)廣泛接受,但其用于治療IgG4-ROD或繼發(fā)的淋巴瘤由于目前樣本量較少,其治療的最佳劑量、使用次數(shù)、操作方法等均未見相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。放射治療通常可作為與激素或手術(shù)聯(lián)合使用的輔助治療,也可單獨使用[48]。目前采用的放射治療多采用劑量為20Gy,分10次進(jìn)行治療,患者放療后大多呈現(xiàn)較好的效果,而針對IgG4-ROD引起的濾泡性淋巴瘤可采用低劑量放射療法,放射劑量為4Gy,分2次進(jìn)行治療,可最大限度降低藥物毒性并達(dá)到一定的治療效果[48-50]。放射治療后需注意隨訪觀察相關(guān)并發(fā)癥,如干眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、腫瘤形成,或由于輻射產(chǎn)生的視網(wǎng)膜疾病及癌癥等[49]。

6 總結(jié)

作為一種近年來被廣泛關(guān)注的免疫性疾病,IgG4-ROD的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確,組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為大量IgG4陽性淋巴細(xì)胞,可伴纖維化。眼眶周圍組織均可受累,以淚腺最為常見。當(dāng)淚腺、眼外肌、眶周神經(jīng)、眶周軟組織、淚道、淚囊受累時還需結(jié)合臨床表現(xiàn)與影像表現(xiàn)幫助診斷該疾病,建議增加PET/CT檢查其他系統(tǒng)受累情況。診斷疾病時,血清IgG4水平雖然是一個重要的支持診斷指標(biāo),但缺少一定特異性,對于確診患者和疑似患者均需做到盡早診斷、盡早治療。糖皮質(zhì)激素仍是首選治療藥物,全身使用激素過程中需注意對激素是否耐藥和有無依賴性,以及停藥后疾病的復(fù)發(fā)情況,當(dāng)產(chǎn)生不良反應(yīng)或患者不耐受的情況,可考慮更改用藥途徑或者改用其他藥物輔助治療。目前研究發(fā)現(xiàn)RTX對于該病的治療有著良好表現(xiàn)且副作用較少,免疫抑制劑也可作為激素不耐受的一個選擇。放射治療存在一定的不確定性,可采用低劑量方案。IgG4-ROD的治療雖然有一定經(jīng)驗可尋,但長期治療效果及預(yù)后情況還需進(jìn)一步研究和總結(jié)。