膽道閉鎖葛西術后兒童的預防接種觀察與分析

劉濤 韓英 胡丹丹 朱俐燕

膽道閉鎖(biliary atresia, BA)是一種只在新生兒期發生的進行性、特發性、纖維閉塞性肝外膽管系統疾病,表現為膽道梗阻[1]。BA是兒童最嚴重的肝膽系統疾病,病情進展迅速、預后不佳,如不及時治療,多于2年內死于膽汁性肝硬化或肝衰竭[2]。以恢復膽汁從肝臟流入近端小腸的葛西手術(肝門-空腸吻合術)是大多數BA兒童的首選治療方法。葛西術后部分兒童可長期自體肝生存,及時行葛西手術可顯著改善預后。由于膽道閉鎖較為罕見,基層衛生服務機構的醫護人員對疾病及治療欠缺了解,擔心疫苗的接種可能會導致病情波動甚至加重,導致很多兒童無法在葛西術后得到有效的保護。本研究通過分析葛西術后兒童的臨床資料、疫苗接種資料及醫學評估建議,并隨訪不良反應發生情況,旨在為今后葛西術后兒童的免疫接種提供參考。

對象與方法

一、研究對象

選取2019年12月～2022年06月本院外科診斷為膽道閉鎖并行葛西手術治療的兒童,其中預防接種簿/卡信息完整的70例作為研究對象,其中男37例,女33例;年齡11 個月～3歲4個月,平均(26.6±8.3)個月;葛西手術的年齡37～125 d,平均(74.5±22.4)d;其中28例行肝移植術。

二、方法

1.判斷標準:嚴格按照規范的操作程序進行免疫接種。卡疤率(%)=(接種BCG兒童數/研究兒童總數)×100%;接種率(%)=(某種疫苗實際接種合格兒童數/研究兒童總數)×100%;HepB 全程接種率=(接種HepB 3劑兒童數/研究兒童總數)×100%。

2.回訪與隨訪管理:手術時間在2019年12月～2020年12月、2021年1月～2022年6月的葛西術后兒童,分別采用查找廣東省疫苗流通管理系統檔案記錄和電話回訪方式以及特需人群接種門診專科護士依據安全性觀察隨訪表,追蹤隨訪兒童免疫接種后不良反應發生情況及原發病的轉歸。

結 果

一、葛西術后兒童疫苗接種情況

70例葛西術后兒童第1劑乙肝疫苗接種率為92.9%(65/70),卡疤率為88.5%(62/70)。葛西術前(除出生時接種的乙肝疫苗和卡介苗外)及術后接種疫苗比例分別為11.4%(8/70)、72.8%(51/70)。葛西術后3～5個月、6～12個月、1年后恢復免疫接種比例分別為13.7%(7/51)、 54.9%(28/51)、31.4%(16/51);其中78.4%(40/51)兒童肝功能指標未達到正常時恢復疫苗接種。葛西術后兒童累積接種疫苗418劑,其中非活疫苗共353劑,乙肝疫苗全程接種率為38.6%(27/70);免疫功能篩查無異常后接種減毒活疫苗共65劑,麻腮風減毒活疫苗接種率為18.6%(13/70)。肝移植術后患兒未再接種減毒活疫苗。

二、葛西術后兒童臨床指標和肝移植率

葛西術后兒童恢復預防接種時丙氨酸氨基轉移酶在23～285 U/L,四分位數間距為[(59.0,177.3)U/L];天冬氨酸氨基轉移酶48～304 U/L,四分位數間距為[ (92.0,229.0)U/L];轉氨酶正常的占21.6%(11/51),其余兒童轉氨酶均有輕～中度升高(正常值10倍以內升高)。總膽紅素為2.9～105.9 umol/L,膽紅素正常占51.0%(26/51);膽汁酸在4.0～257.4umol/L,膽汁酸正常占17.6%(9/51);2.0%(1/51)使用激素,17.6%(9/51)使用頭孢類抗生素,56.9% (29/51)使用熊去氧膽酸。40.0%(28/70)葛西術后兒童行肝移植。

三、特需人群接種門診評估建議

葛西術后兒童手術時間在2019年12月～2020年12月與2021年1月～2022年6月比較,兩組在手術年齡、術后6～12月丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、以及總膽紅素和膽汁酸水平均無統計學差異;經特需人群接種門診臨床醫生評估后,葛西術后兒童疫苗接種率由46.7%(14/30)提高到92.5%(37/40)(P<0.05),見表1。2021年1月～2022年6月40例葛西術后兒童由特需人群接種門診臨床醫生發起多學科聯合會診,醫學評估接種建議中75.0%(30/40)為可以按免疫程序接種疫苗,17.5%(7/40)暫緩減毒活疫苗,7.5%(3/40)暫緩預防接種。92.5%(37/40)在特需人群接種門診進行預防接種。

表1 膽道閉鎖葛西術后兒童評估分組資料比較Table 1 Comparison of characteristics between groups based on evaluation or not among children with biliary atresia after Kasai surgery

四、接種后不良反應

所有兒童在接種后均未出現異常反應。2021年1月～2022年6月在特需人群接種門診接種的37例葛西術后兒童,在中國疾病預防控制信息系統上報2例疑似預防接種異常反應,為一般反應;1例接種麻腮風減毒活疫苗2天出現一過性發熱(38.6～39.2℃),1例接種百白破聯合疫苗出現局部硬腫(直徑2.7 cm)。

討 論

膽道閉鎖是新生兒嚴重、致死性疾病,手術是膽道閉鎖唯一有效的治療手段,包括葛西手術和肝移植手術。由于膽道閉鎖兒童可進行性發展形成肝硬化,3～4周是發現膽道閉鎖的最佳時間[3],超過3個月后已不可逆,故膽道閉鎖盡量在3月內進行葛西手術,而最佳手術時機在出生后60 d內[4]。本研究顯示,膽道閉鎖兒童生后第1劑乙肝疫苗接種率、卡疤率分別為92.9%(65/70)、88.5%(62/70),而葛西術前1～3月齡嬰兒按照國家免疫規劃程序接種乙肝疫苗、脊髓灰質炎及百白破聯合疫苗的總接種率僅為11.4%(8/70)。目前國內的疫苗說明書中,將“急性疾病、嚴重慢性疾病和慢性疾病急性發作期”明確列為接種禁忌,而在基層接種醫生的實際工作中,很難準確判定膽道閉鎖黃疸兒童是否可以接種疫苗,為了安全考慮,大多將其視為疫苗接種禁忌,使這類兒童罹患疫苗可預防感染性疾病的風險增高。

大部分膽道閉鎖葛西術后兒童都會伴隨一個相對長期的治療和恢復過程,包括術后使用的抗生素、激素及利膽藥物。本研究顯示,葛西術后疫苗接種率為72.8%(51/70),其中56.9%(29/51)服用藥物。膽道閉鎖葛西術后至少6月系統抗生素治療方案可有效預防發生膽管炎[5],持續口服熊去氧膽酸對膽汁引流良好的兒童維護肝功能有益[6],激素可提高6月的退黃率。對于葛西術后、轉氨酶異常,以及使用抗生素、激素、護肝利膽藥物治療期間,如何實施預防接種亦是基層醫生的難題。國家衛生健康委員會于2021年2月下發《國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序及說明》第三部分明確規定[7]:病情穩定的疾病不作為疫苗接種的禁忌。專家共識指出慢性肝病的兒童若一般狀況尚可,無急性肝功能異常、出血傾向或肝功能衰竭,可接受各種疫苗的接種,肝功能輕到中度的升高不作為疫苗接種的禁忌證[8]。Porteous等[9]的研究顯示,對于膽道閉鎖需要葛西手術治療的兒童,術前2 d可接種滅活疫苗,術前21 d可接種減毒活疫苗;葛西術后未使用激素治療的兒童可以進行各種類型疫苗的接種,而對于使用激素治療的兒童,停用激素后推遲1～3月以上才能接種減毒活疫苗[10]。本研究顯示,葛西術后78.4%(40/51)肝功能指標未達到正常時恢復疫苗接種,累計接種疫苗418劑,隨訪無異常反應。經特需人群接種門診和肝膽外科臨床醫生聯合評估,制定個體化的醫學評估疫苗接種建議后,疫苗補種更及時、精準。葛西術后3月起,轉氨酶輕～中度升高(正常值10倍以內升高),無論是否服用抗生素、激素、利膽護肝藥物,接種非活疫苗具有良好的安全性;8月齡后完善免疫功能篩查,無異常可以接種減毒活疫苗;疫苗接種順序遵循國家免疫規劃程序。

本研究顯示,40.0%(28/70)葛西術后兒童行肝移植。有研究顯示[11],膽道閉鎖仍是兒童肝移植最常見的原因,約50%～80%需要進行肝移植挽救生命。鑒于實體器官移植的兒童需長期使用全身性強免疫抑制劑,一旦感染有很高的并發癥發生率和死亡率,例如肝炎、肺炎甚至腦炎。同時,在這些免疫力相對低下的患兒中,出現減毒疫苗株增殖引起的不良事件風險更高,大多數減毒活疫苗仍然是移植后的禁忌證。因此,針對葛西術后兒童可預防麻疹、水痘等傳染性疾病,及時接種麻腮風減毒活疫苗、水痘減毒活疫苗尤為重要。另外,肝移植兒童接種疫苗后往往血清轉化率低、免疫應答差[12-13],故有效接種更顯重要。特需人群接種門診通過多學科聯合會診,加強與兒童肝膽外科的聯系,優化免疫接種時機,把免疫接種時刻提前到葛西手術治療評估穩定后,可以獲得更高的疫苗接種效率和血清轉化率,為可能移植的兒童打下扎實的基礎,降低移植后疫苗可預防感染性疾病的發生率。