產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒結(jié)局的影響

曹麗芳 王慧 張雪峰

作者單位：102206,北京大學(xué)國際醫(yī)院新生兒科

產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇治療在降低34周之內(nèi)早產(chǎn)兒呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率及圍產(chǎn)期死亡率方面的益處已得到充分證實(shí)[1]。最近的研究證據(jù)支持將產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用范圍擴(kuò)展至晚期早產(chǎn)兒[2]。然而,由于缺乏應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的晚期早產(chǎn)兒長期隨訪的數(shù)據(jù),阻礙了該策略的廣泛實(shí)施。

糖尿病母親的嬰兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高,但在晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前類固醇試驗(yàn)中,妊娠前糖尿病患者被排除在外,而妊娠期糖尿病患者也僅占該試驗(yàn)總樣本的10.8%左右[3]。因此,產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇對(duì)糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒風(fēng)險(xiǎn)和益處證據(jù)有限[4]。但數(shù)據(jù)顯示,在臨床實(shí)踐中,超過一半(55%～80%)的產(chǎn)科醫(yī)生在管理患有妊娠前或妊娠期糖尿病有晚期早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦時(shí)會(huì)給予皮質(zhì)類固醇治療[5]。國內(nèi)指南也推薦對(duì)妊娠期血糖控制未達(dá)到理想水平的糖尿病患者,建議在產(chǎn)前給予1個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素治療[6]。到目前為止,關(guān)于糖尿病母親使用皮質(zhì)類固醇后對(duì)晚期早產(chǎn)兒的新生兒結(jié)局的影響,現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)仍然很少。

本研究的目的是回顧性分析本院糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況,探討其使用模式與非糖尿病母親早產(chǎn)兒之間的差異及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病及低血糖等短期結(jié)局的影響。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:2016年1月至2021年12月本院產(chǎn)科分娩的631例晚期早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)包括(1)出生胎齡34～36+ 6周;(2)單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)包括(1)胎兒先天畸形及染色體異常;(2)母親絨毛膜羊膜炎的妊娠;(3)因母親并發(fā)癥或合并癥孕期使用糖皮質(zhì)激素治療者;(4)出生后因各種原因轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院治療,不能獲得詳細(xì)病歷資料者。根據(jù)母親是否合并妊娠前或妊娠期糖尿病分為糖尿病母親組和非糖尿病母親組,糖尿病母親組183例,非糖尿病母親組448例。根據(jù)是否使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素將兩組進(jìn)一步分為激素組和對(duì)照組,糖尿病母親激素組68例,糖尿病母親對(duì)照組115例,非糖尿病母親激素組121例,非糖尿病母親對(duì)照組327例。

2.資料的收集:從本院電子病歷系統(tǒng)中提取出孕產(chǎn)婦人口學(xué)特征及其妊娠結(jié)局,包括年齡、產(chǎn)次、分娩時(shí)的胎齡、分娩方式、孕期并發(fā)癥及是否胎膜早破、產(chǎn)前地塞米松的使用情況、生后72 h內(nèi)血糖值、是否發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病、是否使用呼吸支持。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥方案是地塞米松每次6 mg,肌肉注射,每12 h1次,共4次[7]。呼吸系統(tǒng)疾病主要包括濕肺、羊水吸入、呼吸暫停、新生兒呼吸窘迫綜合征等。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》(第5版)[8]。低血糖癥的定義為血糖水平低于40 mg/dL(2.2 mmol/L)[8]。呼吸支持定義為新生兒出生后需要使用以下一項(xiàng)或多項(xiàng)輔助通氣,如鼻導(dǎo)管吸氧、無創(chuàng)通氣(經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣、經(jīng)鼻雙水平氣道正壓通氣、經(jīng)鼻間歇正壓通氣)、氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣。

結(jié)果

1.晚期早產(chǎn)兒糖尿病母親與非糖尿病母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況:共有631例晚期早產(chǎn)兒納入研究,其中糖尿病母親183例(29.0%),非糖尿病母親448例(71.0%)。糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素使用率為37.2%(68/183),非糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率27.0%(121/448),兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步按胎齡進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn),胎齡34周和35周的糖尿病母親產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素的使用率顯著高于非糖尿病母親,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而對(duì)于胎齡36周的糖尿病母親與非糖尿病母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 不同胎齡晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況 [例(%)]

2.糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒激素組與對(duì)照組特征比較:不同胎齡激素組與對(duì)照組的母親人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征,見表2。

表2 糖尿病母親晚期早產(chǎn)兒激素組和對(duì)照組資料的比較

對(duì)于糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒,各胎齡激素組和對(duì)照組在母親年齡、產(chǎn)次、是否合并高血壓疾病、胎膜早破及剖宮產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在胎齡35周早產(chǎn)兒中,激素組早產(chǎn)兒胎齡低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但在胎齡34周和36周早產(chǎn)兒中,兩組間胎齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒短期結(jié)局的比較:如表3所示,無論胎齡大小,激素組和對(duì)照組早產(chǎn)兒生后呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率及呼吸支持使用率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組相比,各胎齡激素組早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生率高于對(duì)照組,但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 糖尿病母親晚期早產(chǎn)兒激素組和對(duì)照組呼吸系統(tǒng)結(jié)局比較

討論

母親患有糖尿病與胎兒肺成熟延遲有關(guān),因此,糖尿病母親的嬰兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胎兒肺成熟,增加肺表面活性物質(zhì)的合成,這是產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇用于早產(chǎn)兒的理論基礎(chǔ)[1,10]。基于這一理論,糖尿病母親的早產(chǎn)兒可能會(huì)因產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇暴露而獲得更大的呼吸益處。但由于大多數(shù)關(guān)于應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)新生兒結(jié)局影響的研究都排除了患有糖尿病的孕婦,或僅包含了極少數(shù)患者,導(dǎo)致相關(guān)研究不足以確定糖尿病母親嬰兒應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的利弊[3-4]。Gyamfi-Bannerman等[3]在研究產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)晚期早產(chǎn)兒結(jié)局的影響時(shí),發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用減少了晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生,但卻增加了發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病孕婦血糖水平升高,從而引起胎兒高胰島素血癥和低血糖,加之母親應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,可能使胎兒出生后低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加,這可能損害新生兒短期和長期的神經(jīng)發(fā)育[11-12]。因此,迫切需要更多的研究評(píng)估糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的安全性和有效性。

本研究中,妊娠前和妊娠期糖尿病的發(fā)病率高達(dá)29.0%,該人群晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用率為37.2%,顯著高于非糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒。原因可能與國內(nèi)現(xiàn)行的早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素使用指南推薦的人群有關(guān),即對(duì)于妊娠期血糖控制未達(dá)到理想水平的糖尿病患者建議在產(chǎn)前給予1個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素治療。但在一項(xiàng)<34周的研究中,糖尿病母親與非糖尿病母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用率并沒有顯著差異[13]。本研究對(duì)胎齡進(jìn)行分層研究,發(fā)現(xiàn)在胎齡35周的糖尿病母親,激素組早產(chǎn)兒胎齡小于對(duì)照組,這可能與產(chǎn)科醫(yī)生在處理有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的人群時(shí),對(duì)胎齡較小的給予產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素更積極有關(guān);對(duì)于胎齡34周糖尿病母親的早產(chǎn)兒,無論母親是否合并有糖尿病,國內(nèi)指南[7]是推薦常規(guī)應(yīng)用1個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素,所以激素組與對(duì)照組胎齡無差異;而對(duì)于36周糖尿病母親的早產(chǎn)兒,由于近足月、并發(fā)癥少,因此該胎齡組產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥率低,且激素組與對(duì)照組胎齡無顯著差異。

本研究中,產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用并沒有減少糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率及呼吸支持的使用。Gyamfi-Bannerman等研究也發(fā)現(xiàn),在晚期早產(chǎn)兒中,產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用與呼吸預(yù)后之間沒有關(guān)聯(lián)[14]。然而,在同一隨機(jī)對(duì)照研究中,對(duì)其他圍產(chǎn)期因素進(jìn)行調(diào)整后,顯示了產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素與新生兒呼吸結(jié)局之間的有益關(guān)聯(lián)[3]。研究表明,產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥距分娩的間隔影響產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的療效[15],但在本研究及上述兩項(xiàng)研究中均未考慮該因素,可能導(dǎo)致結(jié)論不一致。最近,一項(xiàng)Meta分析納入了7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果顯示產(chǎn)前暴露于糖皮質(zhì)激素減少了晚期早產(chǎn)兒對(duì)呼吸支持的需求,但增加了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[16]。低血糖是糖尿病患者所生新生兒的一個(gè)眾所周知的并發(fā)癥,晚期早產(chǎn)兒使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素可能會(huì)使低血糖癥狀加重。有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥與使新生兒因低血糖轉(zhuǎn)入NICU的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[17]。最近,也有質(zhì)疑產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素是否能產(chǎn)生純粹的好處,R?ikk?nen等[18]最近報(bào)道,與未接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的兄弟姐妹相比,接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素(任何胎齡)的兒童患行為障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)然,新生兒低血糖可引起短期和長期的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[19]。應(yīng)該注意的是,在Gyamfi-Bannerman等[3]的試驗(yàn)中,即使在那些出現(xiàn)低血糖的新生兒中,低血糖也是短暫的(24 h內(nèi)糾正),大多數(shù)不需要治療。筆者先前的研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素不是晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而生后的新生兒照護(hù)及喂養(yǎng)措施更可能是低血糖的危險(xiǎn)因素[20]。

本研究的局限性是整個(gè)隊(duì)列中產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的暴露率較低,因此,不可能進(jìn)行妊娠前和妊娠期糖尿病的亞組分析。因此,很難描述產(chǎn)前早產(chǎn)糖皮質(zhì)激素對(duì)新生兒的后果是否因母親的糖尿病類型而異。其次,本研究沒能得到孕婦分娩期間的血糖值,這與新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

綜上所述,本研究顯示,糖尿病母親與非糖尿病母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥模式是不同的。對(duì)于糖尿病母親的晚期早產(chǎn)兒,產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用并沒有降低呼吸系統(tǒng)發(fā)病率及呼吸支持的使用,也未增加新生兒低血糖的發(fā)生。但仍需要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估糖尿病母親使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的安全性和有效性。