中藥凝膠貼膏劑研究進展及成型機制探討

易金昊 李斌 黃璐琦 （.江西中醫藥大學院士工作站 南昌 0004；.江西中醫藥大學藥學院 南昌 0004；.中國中藥科學院 北京 00700）

凝膠貼膏（原巴布劑或凝膠膏劑）是指將藥材提取物以及藥材或是化學藥物和適宜的親水性基質均勻混合后，涂布于背襯材料上而制成的貼膏劑，而中藥凝膠貼膏是指在中醫藥理論指導下制成的貼膏劑［1］。

中藥凝膠貼膏劑作為重要的經皮給藥系統制劑，以傳統外用貼劑為基礎，結合醫藥化工高分子材料研發制成，其具有對皮膚過敏刺激反應較小，保濕性強，載藥量大，環保，劑量準確，毒副作用小，安全性高，可隨時終止給藥等特點。本文對中藥凝膠貼膏劑的發展歷程、基質研究、工藝研究、質量評價、臨床應用等方面的研究進展進行綜述，并對中藥凝膠貼膏劑的成型機制進行探討。

1 中藥凝膠貼膏劑發展歷程

20 世紀70 年代，日本醫藥研究者以傳統泥痷劑為基礎，研發并制備出以親水性高分子材料為基質骨架的成型凝膠貼膏劑，并命名為“巴布劑［2］”。80 年代傳入我國，開始有相關企業引進設備及技術展開研究，在中醫藥理論指導下，結合傳統外用制劑開發出國內最早的中藥凝膠貼膏品種-關節鎮痛膏［3］，但并未引起市場及相關研究人員的重視，沒有更大的發展。

直到90 年代末，國家中醫藥管理局的介入，使得中藥凝膠貼膏劑的研究飛速發展。各企業、研究機構、高等院校的加入，促進了中藥凝膠貼膏的基質原料、配方優化、制備工藝以及設備和品種等方面的開發，中藥凝膠貼膏劑逐步進入市場，拓展了臨床用藥的新劑型。

目前，國內已有一些中藥凝膠貼膏相關產品批準上市，覆蓋了外傷及骨科疾病方面，如蟾酥鎮痛凝膠膏、消炎解痛巴布膏等，此外還有呼吸道疾病、消化道疾病、癌癥輔助治療等品種處于開發階段。

2 中藥凝膠貼膏劑基質研究

2.1 基質選擇原則

基質原料的選擇及各組分的添加是中藥凝膠貼膏劑研究的重要部分，對成型制劑的療效有很大的影響。因此，基質材料當符合以下原則［4-7］：（1）基質原料和藥料能均勻混合，與主藥無化學反應；（2）不影響主藥有效成分穩定，且基質自身無毒副作用；（3）制得的膏體延展性高，并擁有良好的保濕性和黏彈性；（4）基質膏體成型后不會因體溫及氣溫、汗液等元素出現軟化變形，揭貼時無藥物留存；（5）對皮膚刺激性弱，不發生過敏等不良反應；（6）具有合適的pH 值。

2.2 基質配方組成及優化

凝膠貼膏的基質目前以交聯型基質為主，交聯型基質組成主要包括骨架材料、交聯劑、交聯調節劑、增黏劑、填充劑、保濕劑、透皮促進劑、抑菌劑、水等，也可添加pH 調節劑、清涼劑、表面活性劑等［8］。并且隨著科技進步，各種新材料也被作為基質組分進行使用。

基質配方優化研究是凝膠貼膏研究的基礎，也是凝膠貼膏研究的主要核心，選用合理有效的基質配方才能生產出性能優異的凝膠貼膏，在凝膠貼膏基質配方優化研究中，大部分優化圍繞凝膠貼膏的黏彈性進行，通過科學的實驗方法篩選適宜的輔料進行大量實驗性研究，得到最佳的基質配方。目前用于優化基質配方的方法有正交試驗設計、均勻試驗設計或效應面優化法等，大多以初黏力、持黏力、剝離強度及綜合感官等為評價指標［9］。

3 中藥凝膠貼膏劑制備工藝研究

通常來說，中藥凝膠貼膏劑的制備包括基質制備、中藥物料制備，兩者混合完成膏體制備后涂布在背襯層。

3.1 基質制備工藝

基質按優選出的配方制備，各組分以一定的順序添加，通過攪拌煉和的方式形成流變學特性良好即具有較好黏彈性的膏體。影響基質制備工藝的因素主要有：膏體攪拌時間及速度、物料添加順序、膏體煉和溫度。其中膏體攪拌時間是凝膠貼膏制備過程中一個重要的影響因素［10］，攪拌時間過長，交聯反應過度使膏體強度過大不易涂布；攪拌時間過短，物料混合不均勻。攪拌速度過快，容易使膏體中氣泡過多，容易破壞膏體內部各物質的鏈接導致黏性下降，速度過慢，基質較難混勻。

各組分的添加順序對基質的成型也有重要的影響，交聯型凝膠貼膏應用的輔料較多，輔料最終以水相和油相混合交聯形成凝膠貼膏基質，而輔料理化性質各不相同，需要對其添加順序合理安排［11］。在攪拌過程中，溫度對成型影響極為重要，溫度高，膏體相對較軟，形變較快，容易混合均勻，但影響膏體黏性且容易滲布，溫度低，膏體攪拌困難，組分難混勻。

3.2 中藥物料制備技術

中藥凝膠貼膏劑中的中藥成分是此劑型發揮療效的關鍵，中藥物料與基質膏體的良好結合便是重中之重，在制備過程中，采用合適的物料制備技術能夠更好適應凝膠貼膏的制備要求，除了傳統的制備技術外，當前中藥凝膠貼膏的制備也引入了很多新技術，在此主要介紹以下幾種。

3.2.1 固體分散技術 中藥物料的粒度和含水量對膏體制備具有很大影響，在膏體制備中，為了提高藥效，通常會加大膏體的載藥量，傳統的提取液、藥粉及浸膏都有較大的局限性。粒度大藥物分散不均勻，含水量高膏體不易成型。固體分散體技術指能將藥物，尤其是不溶性固體藥物，以分子、膠體、微晶或無定形形態散布在合適的載體材料中，得到固體分散體系的技術［12］。固體分散體技術在中藥凝膠貼膏制備中進行使用，對于提高中藥物料的分散度、加強有效成分的溶出吸收效率、皮膚透滲等都有很好的效果。

3.2.2 微乳技術 脂溶性藥物由于其不溶于水的特性，膏體制備中使用時，其與基質的混合程度受到一定影響，而提高甘油使用量或其他有機溶劑也會影響膏體的保濕性和黏稠度。微乳通過將水、表面活性劑、助表面活性劑和油按照恰當百分比混勻且自發形成的一種透明或半透明分散體系［13］，具有各向同性、熱力學穩定等優點。微乳技術在乳化劑的作用下將水相和油相制備成膠體分散體，這有利于提高脂溶性藥物與親水性基質的混合率。

微乳的大小通常為10～100 nm，具有良好的透皮吸收能力，主要是通過破壞皮膚角質層脂質的雙層結構和角質層的水性通道，增加其流動，而且，微乳通過提高難溶性藥物的溶解度，增加凝膠貼膏與皮層組織間的藥物濃度梯度，從而促進藥物透皮吸收［14］。

3.2.3 包合技術 揮發油類藥物作為中藥凝膠貼膏劑的常用藥物被廣泛使用，但是揮發油的加入會降低膏體的表面黏性及強度。一種分子嵌入另一種分子的空腔構造中以形成包合物，這稱為包含技術。包合物由主體分子和客體分子兩組分構成，主體分子需要有較大的空腔構造，可以將客體分子包裹起來，形成分子囊。在制劑時對揮發油類藥物采用包合技術，能夠提高藥物的生物利用度、藥物的穩定性、藥物的溶解度、減少揮發性成分的逸散、掩蓋藥物的不良氣味、降低藥物的不良反應［15］。

4 中藥凝膠貼膏劑質量評價研究

目前中藥凝膠貼膏質量評價指標主要有綜合感官指標和儀器檢測指標，并且隨著中藥凝膠貼膏劑的發展，越來越多的質量評價指標測定新方法被應用。

4.1 感官指標

感官指標是指通過肉眼觀察凝膠貼膏的外觀性狀如膏體均勻性、有無藥物顆粒狀膠團、有無氣泡等，以及貼敷時皮膚追隨性、反復揭貼性等情況，通過感官綜合評價凝膠貼膏的質量。這種通過綜合感官指標對凝膠貼膏質量進行評價的方法具有一定指導意義，但一般認為其主觀性太強、個體差異大。

4.2 儀器檢測指標

儀器檢測指標是指通過各種儀器方法對凝膠貼膏劑內部性質測定的質量評價指標，主要參考《中國藥典》所記載的測定要求，包括凝膠貼膏的含膏量、賦形性、黏附力、含量均勻度等，本文不作具體描述。除這些以外，近些年也出現一些新指標用于中藥凝膠貼膏劑的質量評價。

4.2.1 分布均勻性 利用近紅外化學成像光譜掃描中藥凝膠貼膏，通過近紅外化學成像技術，采集凝膠膏體特定區域內不同空間點的光譜，將不同空間點光譜按照位置的不同進行排列，得到對應的三維高光譜數據。然后對此數據采取降維處理轉換為對應的二維數據。以化學計量學相關的方法處理，最終得到樣品的理化信息，并對該信息進行圖像重建，生成樣品組分的空間分布圖［16］。可以快速有效地評估其含量均勻性。

4.2.2 透皮速率 微透析技術是指通過探針從組織液中持續抽樣，對測驗動物皮層或者人體表皮進行在體及連續性的藥物濃度監測的技術［17］，因具有活體、微創、微量、實時、動態等特點，已成為經皮給藥系統研究中的一種有力工具。中藥凝膠貼膏作為經皮給藥新型制劑，透皮效率是該劑型重要的質量評價指標。在使用經皮微透析技術對中藥凝膠貼膏的透皮吸收率進行測定時，微透析探針植入皮下作為一種“人造血管”，在與體內藥物到達一定濃度平衡后，能夠直觀地測得皮下組織中的藥物濃度［18］，能更好地評估凝膠貼膏的透皮效率。

4.2.3 黏彈性 黏彈性是中藥凝膠貼膏基質的重要評價指標，交聯型凝膠貼膏的基本內部性質就是黏彈性［19］，黏彈性能夠影響凝膠貼膏的制備過程中的某些步驟，如物料混合、膏體攪拌、膏體涂布、基質的穩定性及有效成分在基質中的釋放度；還可以反應膏體與皮層的黏附性、基質的強度、表觀性狀及其微觀網狀結構。

流變學特性可通過各種流變參數（復數模量、彈性模量、黏性模量、相位角等）來表征［20］，使用流變學測量儀通過改變溫度、施加壓力以及改變頻率等來測得。測定中藥凝膠貼膏的流變學特性可以有效評價黏彈性。

5 中藥凝膠貼膏劑臨床應用研究

中藥凝膠貼膏臨床應用覆蓋的疾病范圍較廣，涉及了骨科、消化道疾病、兒科疾病、癌癥術后治療以及結核病、腎病、婦科疾病等［21］。

盡管有很多中藥凝膠貼膏劑新品種正在開發，但大多處于臨床研究階段，截至2021 年該劑型取得上市許可的只有13 種。主要是由于中藥凝膠貼膏形成產業化的難度高，不管是中藥本身的成分復雜，以及中藥凝膠貼膏劑的基質組成配方的不成熟，還是生產設備的落后，都制約了其產業化發展。所以對于中藥凝膠貼膏劑的開發及應用，還需要開展更深入的研究。

6 中藥凝膠貼膏劑的膏體成型機制研究

早期，國內對于中藥凝膠貼膏劑的研究，是以動植物膠等天然高分子材料及其衍生物為主的非交聯型，隨著研究的深入，目前中藥凝膠貼膏劑的研究重點為交聯型。利用交聯作用形成水不溶性交聯固化水凝膠膏體，得到性狀更好，更加穩定的中藥凝膠貼膏劑。

對于交聯型中藥凝膠貼膏劑的整個成型機制而言，膏體的成型機制是研究重點，但現階段的研究并沒有形成一套特有的理論。在歸納整理相關文獻的過程中，本研究發現交聯型中藥凝膠貼膏劑在制備時，往往采用水凝膠材料作為中藥凝膠貼膏劑的骨架材料，不僅為膏體提供良好的黏彈性能，而且水凝膠的成型機理很好地解釋了交聯型中藥凝膠貼膏劑的膏體成型機制。水凝膠的成型機理主要為粘接機理，包括以下幾種。

6.1 吸附理論

吸附理論主張，兩種不同原料分子之間的親密接觸會產生粘接現象，該現象由兩個界面原子之間的相互作用引起。其中，范德華力為黏合劑與黏著物接觸面中所出現最常見相互作用力。而且，黏合劑與黏著物的接觸面之間有時也會形成化學鍵，并且出現的化學鍵能非常強大，可以極大地增強界面之間的黏著力。此外，靜電耦合和氫鍵作用等同樣為聚合物產生內在粘接的重要相互作用。

但是吸附理論認為，聚合物想要擁有良好的吸附性，材料之間的接觸距離需要達到分子水平［22］，接觸界面才能產生范德華力或氫鍵作用來實現交聯。所以，選擇合適的保濕劑使界面間保持良好的潤濕度特別重要［23］。對中藥凝膠貼膏劑的膏體組分發生交聯形成聚合物具有很大影響。

6.2 擴散理論

擴散理論認為，高分子材料接觸時產生的黏附力來源于材料接觸面之間分子鏈的相互滲透，是分子在接觸界面處相互擴散形成的。為了解釋聚合物分子的自由擴散現象，形成了如纏繞耦合、協同以及表層塌滑等理論。

但是，擴散理論的實際運用也存在一定的限制，在某些情況下并不適用，例如當聚合物與被黏物之間不相溶、聚合物鏈段發生高度交聯、晶體結構過于復雜或者是由于溫度不理想時，聚合物鏈段會出現運動阻礙情況，影響聚合物產生黏附力，不利于基質膏體與中藥物料的混合及中藥凝膠貼膏劑的膏體成型。

6.3 靜電吸引理論

靜電吸引理論是在黏著材料表面存在一定的電荷性質差異基礎上提出的。如果接觸的兩種材料存在電荷差異，接觸界面就會出現正負雙電層。當界面之間的正負電荷相互吸引時形成黏附力。比如，在有機高分子聚合物與金屬發生接觸時，將出現金屬電子轉移到聚合物，形成一個吸引雙電層［24］，產生靜電吸引作用形成交聯。靜電理論認為界面間靜電作用是黏合劑與黏著材料難以分離的原因之一。

7 小結

我國自古以來就有中藥透皮給藥制劑的研究，依托于我國中醫藥產業的不斷發展以及深厚的外治療法歷史，憑借其獨特優勢，中藥凝膠貼膏劑在臨床用藥時越來越被青睞。隨著基質輔料的品種開發、生產設備的更新升級、中藥有效成分的明晰等，中藥凝膠貼膏劑的基質配方不斷優化，制備工藝更加科學有效，質量評價體系更加統一。將進一步促進中藥凝膠貼膏劑的開發與應用，在未來，中藥凝膠貼膏劑定能形成具有我國特色的產業化發展，創造大量的經濟和社會效益，為我國中醫藥事業發展道路提供基礎。