基于“毒損”理論探討“態靶結合”治療糖尿病大血管病變

彭雨婷，劉添嬌，樸春麗

（1.廣州中醫藥大學，廣州 510006；2.廣州中醫藥大學深圳醫院〔福田〕，廣東 深圳 518000）

我國糖尿病患病率逐年上升，2015-2017 年已達到11.2%[1]。大血管病變是糖尿病的重要并發癥之一，糖尿病患者中，心腦血管、周圍血管等大血管疾病的患病風險是非糖尿病患者的2 ～4 倍，嚴重影響患者的生活質量，已成為致死致殘的主要原因[2-4]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）和血管內皮受損是糖尿病大血管病變的基本病理變化，內皮功能損傷機制與氧化應激、炎癥、內質網應激相關[5]；AS 發病機制學說目前有脂質浸潤學說、炎性反應學說、血流動力學學說、損傷應答學說及免疫學說等，但任何一種學說均不能單獨全面地解釋AS 的發生發展。糖尿病大血管病變病理機制復雜，西醫治療從降壓、調脂、抗血小板聚集等方面控制危險因素，但尚無治療本病的特效藥，臨床防治水平不佳。糖尿病大血管病變可歸于中醫“脈痹”“血痹”“中風”等范疇。仝小林院士著《糖絡病學》將糖尿病血管病變歸屬于“糖尿病絡脈病變”，隨著糖尿病病程進入虛損階段，導致脈絡瘀阻、閉塞、受損，形成絡脈病變。毒邪學說是中醫病因學的一種，逐步發展完善，形成“毒損絡脈”的病因和發病學說。“態靶辨證”是仝小林院士在疾病的中醫論治過程中通過整合辨病論治、辨證論治、對癥治療等多個診療模式形成的獨特方略[6-7]，其組方思想療效斐然。本文結合“毒損”理論探討“態靶辨證”在糖尿病大血管病變的治療。

1 結合“毒損”理論和“態靶辨證”分析糖尿病大血管病變的“虛損”態

《金匱要略心典》言：“毒，邪氣蘊結不解之謂。”中醫認為毒為邪之漸，當病邪亢盛蘊結達一定程度，引起機體嚴重的陰陽氣血失調，具備暴戾性、頑固性、多發性、兼夾性等特點時，才能稱之為“毒”。“毒邪”是多種致病因素相互作用的結果，是一種導致臟腑組織反復或持續性損傷的病機狀態[8]。外毒從外侵襲人體，內毒則是臟腑功能減退或障礙，機體代謝紊亂或乖戾失常過程中產生的致病因素或病理變化，包括飲食變毒、水液成毒、諸氣生毒、痰瘀釀毒等，且各種過氧物、免疫復合物和異常細胞因子的產生，以及電解質、細胞和體液因子的異常增多都屬于內毒范疇[8]。樸春麗認為，糖尿病之毒主要指內生之毒，機體內的生理或病理產物不能及時排除或化解，蘊積體內，化生毒邪，其病勢膠著，頑固難除，寓于諸邪之中。痰、濕、濁、瘀、熱邪是糖尿病、胰島素抵抗毒邪形成的物質基礎[9]。糖毒影響糖尿病的發生發展和并發癥的產生，對糖毒的認識逐漸發展為“糖毒致損”病機學說[10]。糖尿病大血管病變相關的病理改變，炎癥、氧化應激、糖脂代謝紊亂、糖基化終末產物等，都可歸于中醫內毒范疇。

仝小林院士將糖尿病歸納總結為“郁-熱-虛-損”四個階段，糖尿病大血管病變為“虛損”階段[11]。患者體內的膏、脂、痰、濁堆積，阻塞血管，各種邪氣蘊結成毒，致使組織功能或/和結構失常，因正氣虛衰，邪氣愈甚，加速“邪氣成毒化”[12]，氣虛推動血無力，血液凝滯，糖、脂、痰、瘀、濁之毒壅塞更甚；邪氣成毒后損害正氣，出現氣短神疲、不耐勞累、虛胖無力或日漸消瘦、易感冒等癥狀。毒損日久，病情加重時，引起血管內皮功能受損，甚至形質受損，則不易干預和逆轉。梁清芝等[13]將糖尿病大血管病變的病理變化總結為“伏邪潛藏-糖脂痰瘀內生-蓄積成毒-毒損脈絡-脈搏堅”，核心病機是“伏毒損絡”，病理產物及致病關鍵是糖毒、脂毒、痰毒、瘀毒，同樣是對毒邪損傷脈管的詮釋。

2 態靶辨治糖尿病大血管病變

2.1 辨宏觀之“態” 糖尿病病程進展，火熱持續，傷陰耗氣，傷及臟腑元氣，各種虛象漸顯，又因氣血津液運行不利，產生痰濁瘀血等病理產物。糖尿病后期，諸虛漸重，氣陰兩虛，陰損及陽，或因虛極而臟腑受損，或因久病入絡，絡瘀脈損而成，表現為絡損（微血管）和脈損（大血管）及以此為基礎的臟腑器官損傷，此期痰濁瘀血等病理產物積聚，各種并發癥相繼而生[14]。糖尿病大血管病變以虛為本，痰瘀濁毒為實，虛實夾雜，正氣虛衰，病邪積聚流滯，久蘊成毒，致使脈絡受損，損態是果。本病屬虛損階段，機體所處的病理狀態往往是復合態，可兼有老虛瘀態，脈象上可表現為革脈、虛脈、瘀脈。

2.2 定癥靶、標靶 糖尿病大血管病變癥狀可見神疲乏力，自汗，活動后氣短，口唇爪甲紫暗，肢體瘀斑瘀點，舌下絡脈瘀閉，脈沉澀或脈虛無力等，根據癥狀靶可選用黃芪、丹參、三七等益氣通絡、活血化瘀之品。血管彩超、多層螺旋CT 可示動脈硬化、動脈粥樣硬化斑塊、鈣化、動脈狹窄等，實驗室檢查可見C 反應蛋白、白細胞等炎癥因子升高及凝血纖維蛋白原指標升高。據其指標靶，選用莪術、三七、鬼箭羽等具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化作用的藥物。莪術具有降低血液黏度、抗血小板聚集、抗血栓，能夠抑制血管內皮細胞增殖與斑塊內血管新生，降低炎癥水平，發揮抗動脈粥樣硬化的作用[15]，能夠減少血栓素A2生成，抑制 Ca2+、5-HT 等促血小板聚集的活性物質釋放，縮小心肌梗死面積，對心肌缺血-再灌注損傷有較強的保護作用，改善局部血流及能量代謝[16]；鬼箭羽的降糖降脂作用可延緩動脈粥樣硬化進展，能抑制醛糖還原酶，減慢或改善糖尿病并發癥[17]。

2.3 解毒通絡開痹方——態靶同調 正虛與毒損相互拮抗，兼夾痰、瘀、濁等，是糖尿病大血管病變的總體特點。治療應補虛、解毒、通脈，靶方為解毒通絡開痹方。全方由黃芪、丹參、黃連、酒大黃、三七、莪術、浙貝母、雞血藤、鬼箭羽組成。黃芪、丹參益氣通絡，扶正祛邪，黃芪甲苷通過激活Ca2+/PI3K/Akt/eNOS/NO 信號通路抑制AngⅡ誘發的血管內皮細胞介導的炎癥反應[18]，具有多成分、多通路、多靶點抗AS的作用；丹參是臨床治療心腦血管疾病的常用藥，研究[19]表明丹參酮ⅡA 可改善糖尿病大鼠內皮細胞內氧化應激和內皮依賴性舒張的異常變化。黃芪、丹參的常用量均為15 ～30 g，兩者的配伍既可改善氣虛血瘀的狀態，又可改善血管內皮功能，抗動脈硬化。黃連、酒大黃重在解毒，逐瘀通經。黃連廣泛應用于糖尿病治療中，降糖作用顯著，可解糖毒。糖尿病后期，氣虛之象多見，黃連用量宜輕，一般9 ～15 g[20]。酒大黃清熱解毒，并借助通便之效使毒下瀉，且酒制大黃增強了活血祛瘀之功，一般應用3 ～6 g。三七、莪術、浙貝母是仝小林院士治療大血管不通的三味經驗小方，莪術是活血破瘀散結的要藥，三七化瘀血而不傷新血，浙貝母有抗炎、抗氧化、抑制細胞增殖作用[21]，三味小方共奏破積消堅，化斑通脈作用。三七粉沖服一般1 ～3 g，三七塊煎湯，用量最多可至30 g；浙貝母用量多為9 ～30 g[22]。《本草正義》記載雞血藤“統治百病，能生血，和血，補血，破血，又能通七孔，走五臟，宣筋絡”。雞血藤為藤類藥物，取類比象，能暢通絡瘀，常用量為15 ～30 g；鬼箭羽破血消癥、通經活絡、解毒，具有抗氧化、抗AS 的作用。作為治療糖尿病并發癥的靶方，方中黃連、酒大黃、黃芪、丹參、鬼箭羽均具降血糖作用，既調其正虛毒損之態，又打血糖之標靶。全方調虛、瘀之態，打AS 之標靶與痰瘀阻絡之癥靶，調態與打靶相結合，態靶同調，標本兼顧，宏觀調態與微觀治療雙管齊下，臨床療效顯著。

3 病案舉例

蔣某，男，46 歲，2022 年3 月28 日就診，確診2型糖尿病1 年，現應用二甲雙胍、維格列汀降糖。平素覺口干渴，乏力疲倦，偶有頭暈，納眠可，大便黏。舌暗紅，有齒痕，苔白滑，舌下絡脈瘀，脈沉細。既往無特殊病史，P：72 次/分，BP：149/90 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa）。3 月28 日查糖化血紅蛋白（HbA1c）6.2%，空腹血糖（FBG）6.23 mmol/L，BMI：22.5 kg/m2。頸動脈彩超：左側頸動脈斑塊形成，大小約1.5 mm×9.1 mm。雙下肢動脈彩超：雙側下肢深動脈多發粥樣硬化斑形成，較厚者約1.5 mm（左側股總動脈）。西醫診斷：糖尿病大血管病變；中醫診斷：消渴-氣虛、痰瘀濕濁阻絡。治法：益氣活血通絡。方藥：解毒通絡開痹方（黃芪24 g，丹參15 g，酒大黃6 g，黃連9 g，干姜3 g，莪術15 g，浙貝母9 g，三七3 g，鬼箭羽15 g 等）膏方10 劑，共28 包，每日2 包。中藥湯劑：醋莪術20 g，浙貝母10 g，三七3 g，牛膝30 g，桑枝30 g，雞血藤15 g，鬼箭羽30 g，黃連片15 g，赤芍30 g，知母20 g，澤瀉10 g，澤蘭15 g，茯苓20 g，杜仲20 g，天麻10 g，14 劑，每日1 劑，2次分服。

二診：2022 年4 月22 日，患者口干較前改善，自行監測血壓正常。P：89 次/分，BP：134/85 mm Hg。原方去杜仲、天麻、澤瀉，加山藥20 g，炒白術20 g，又加半夏10 g，干姜6 g 溫陽散飲。繼續予解毒通絡開痹方膏方10 劑。

三診：2022 年5 月23 日，患者乏力頭暈改善，滑苔好轉，大便不黏馬桶，但不成形。近期覺胸前偶有隱痛，活動后緩解。P：84 次/分，BP：123/82 mm Hg。原方去連苓術夏姜，加黃芪25 g、丹參15 g 益氣活血通絡，土鱉蟲10 g破血逐瘀，絲瓜絡15 g通經活絡化痰，芡實20 g 改善大便稀癥狀。繼續予解毒通絡開痹方膏方10 劑。

四診：2022 年6 月23 日，患者口干渴、乏力、胸痛癥狀好轉，二便調。復查：HbA1c 6.1%，FBG 5.87 mmol/L，頸動脈彩超：左側頸動脈竇部內中膜增厚，約1.2 mm。雙側下肢深動脈多發粥樣斑形成，較厚者約1.5 mm（左側股總動脈）。

按：該患者為中年男性，糖尿病病史較短，血糖控制可，但已出現血管病變，結合癥狀及輔助檢查，可明確糖尿病大血管病變的診斷。糖絡病脈病的病因病機是正氣虛衰，痰、瘀、濕、濁之邪氣聚集、蘊結成毒，脈絡瘀阻、閉塞、受損。病位在脈，病程在虛損階段，刻下態為虛態、瘀態兼夾的復合態，癥狀靶為口干渴、乏力疲倦、大便黏或稀，指標靶為血糖、斑塊。態靶結合選方為解毒通絡開痹方，益氣解毒，化瘀通絡。又根據刻下濕、瘀、虛的不同程度，三次就診時用藥稍有側重。一診時濕象明顯，在益氣解毒，活血通絡的基礎上加利水滲濕藥，既改善滑苔、大便黏的癥狀，又針對血壓偏高的指標靶。二診時加重補虛力度，又能健脾化濕，三診時患者濕象已較前改善，出現胸前隱痛癥狀，加丹參、土鱉蟲等藥活血化瘀。三次就診后患者諸癥減輕，HbA1c、FBG 下降，頸動脈內中膜厚度降低。

4 討論

仝小林院士認為，糖尿病絡脈病變的發展主要經歷絡滯、絡瘀、絡閉絡損三個階段。三種絡病狀態往往交互存在。糖尿病患者自血糖升高開始，就存在絡病的病理改變，即“初病及絡”，此時是絡病隱證階段，而“久病入絡”是絡病顯證階段。絡滯重在行氣活血，絡瘀重在化瘀通絡，絡閉絡瘀為瘀血有形之邪固定，絡脈閉阻，絡脈損傷，此時應注意調補虛損，故糖尿病大血管病變處于絡閉絡滯階段，治療注重補虛通絡。根據“態靶因果”辨證，糖尿病大血管病變是以糖毒為因，以虛為本，痰瘀濁毒為實，虛實夾雜，處于虛損階段，正虛毒損是其主要態勢，癥狀靶有口干渴、乏力疲倦、頭暈等，指標靶為血糖、斑塊，正氣虛衰，病邪積聚流滯成毒，致使脈絡受損，損態是果。

正虛與毒損互相影響、惡性循環，兼夾痰瘀膏濁脂，是糖尿病大血管病變的總體特點。應用解毒通絡開痹方解毒、補虛、通絡，開通血管痹阻，黃芪意在益氣通絡，扶正祛邪，以補為通，以通為補；一味丹參，功同四物，丹參養血活血。兩者共為君藥，益氣活血通絡，氣血調和，則絡之氣血津液代謝趨于正常，絡脈得以榮養。黃連清熱燥濕、瀉火解毒，莪術、浙貝母、三七破積消堅，活血化瘀，四藥共為臣藥。酒大黃清熱解毒，逐瘀通經，并借助通便之效使毒下瀉，給邪以出路，且增強了活血祛瘀之功；雞血藤養血活血，暢通絡瘀，鬼箭羽破血消癥、通經活絡、解毒，三者共為佐使藥。早期干預治療能有效延緩糖尿病大血管病變進程，減少心腦血管疾病發生。