李冬云教授治療多發性骨髓瘤便秘患者經驗集萃

楊茜茹,董 青,李 瀟,尹亞南,向郭華,吳俊汎,姚夢丹,李冬云

(北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細胞惡性克隆性疾病,約占血液系統惡性腫瘤的18%,占所有惡性腫瘤的1%～1.8%[1],是血液系統中第二常見的惡性腫瘤[2]。MM以骨髓中漿細胞及免疫球蛋白惡性增殖為特征,主要表現為高鈣血癥、腎衰竭、貧血以及骨損傷,中位年齡為69歲,其病因及發病機制復雜,臨床表現兇險,治療有一定的難度,病情纏綿反復,預后較差[3]。目前化療是臨床治療MM的主要手段之一。然而,化療雖能有效地控制病情,延長患者的生命,但與此同時化療藥物也會誘導炎癥反應,改變腸道微生態環境,造成便秘、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應,嚴重影響著患者的生活質量[4]。其中,便秘為最常見的胃腸道反應之一,其發生率已高達65.2%[5]。便秘會引起食欲不振、腹脹、失眠、焦慮,甚至并發腸梗阻,且MM患者多為中老年人,便秘還會增加心腦血管疾病發病的風險[6],影響患者的身心健康,嚴重者還會影響MM的治療。李冬云系北京中醫藥大學東直門醫院主任醫師,博士研究生導師,中華中醫藥學會血液病分會名譽副主席,國家中醫藥管理局重點學科“中醫內科血液病學科”學科帶頭人,先后主持參加國家級、部局級以上課題20余項,獲科研獎勵8項,專利4項等。從醫三十余年,在全國血液腫瘤界具有一定的影響力。李冬云教授臨證遵循“調平理念”,辨證治療注重患者的胃腸功能。對于中西醫結合診治惡性腫瘤及難治性血液病有自己獨到的見解,療效顯著。筆者師從李冬云教授,有幸跟其臨證學習,受益頗深,現將其治療多發性骨髓瘤便秘患者的經驗總結如下。

1 MM便秘之病因病機

李冬云教授認為本病病情復雜,屬本虛標實之證,以虛為本,以瘀為標,虛則責之脾、肝、腎三臟,虛實夾雜,臨床分期辨證。治療前期便秘責之毒瘀膠結,氣血不暢。MM發病人群多以中老年為主,《靈樞·營衛生會》有云:“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣血澀。”MM患者氣血虧虛,血脈失充。一方面氣虛無力推動血液正常運行,血脈留滯則致瘀,另一方面瘀血不去,新血不生,故而血虛。然津血同源,血虛津亦虧,津液虧乏而致大腸傳導失濡,秘結腸道而便秘,瘀留日久,并與糟粕相結,久而成毒。毒瘀膠結,瘀血不去,氣機受阻,血行不暢,而致便秘;治療中期便秘責之脾胃虛弱,運化無權。MM患者素體脾胃虛弱,受化療及免疫調節藥物細胞毒性藥物的影響,多種因素共同作用致使脾胃愈加虛弱。《素問·玉機真臟論》指出“脾不足,令人九竅不通”。脾主運化,乃后天之本,氣血生化之源,脾為胃行其津液,氣血津液皆出于脾。脾胃受損則運化失常,推動無力,致使腸中糟粕秘結,久停腸道,發為便秘;脾胃受損,津液生化乏源,則腸道失于濡養、潤滑,下行困難,糟粕燥結難出,故見便秘;治療后期便秘責之肝腎虧虛,無水舟停。MM病位在腎,腎主骨,生髓藏精。腎氣虧虛則髓海不足,難以化生精血,且MM患者多年老體衰,肝腎素體不足,肝腎同源,精血同源,肝腎虧虛,精血亦乏源,精血虧虛,無以潤滑腸道,糟粕下行不暢則見便秘。另外MM患者所注射的化療藥物具有“火邪”的屬性[7],為大毒之品,常煎灼人體津液,更致大便秘結。

2 MM便秘的治療思路

2.1注重整體,倡導中西醫結合治療 李冬云教授堅持整體觀念,認為人是自然與社會的統一體,身體各個部分相互聯系,密不可分。便秘病位雖在大腸,但不應局限于此,應從整體出發,辨證論治,不可一見便秘即用苦寒瀉下之法。應從整體出發,結合患者癥狀、體征,將辨病與辨證相結合,分期論治,倡導中西醫結合治療。

雖然MM仍是一種無法治愈的疾病,但近年來,隨著醫學的進步,MM的治療出現了更多的選擇,化療、蛋白酶抑制劑、免疫調節藥物、單克隆抗體藥物、自體造血干細胞移植(ASCT)的出現極大地提高了患者的生存期,對于復發難治性的MM,也因硼替佐米的出現有了治療希望。但上述的治療手段仍然存在著感染、出血、胃腸道反應、貧血、周圍神經病變等多種并發癥,雖提高了患者的生存期,但也使患者生活質量下降,身心健康受損,更有甚者,因并發癥帶來的痛苦而中斷治療。中西醫結合治療可以減少藥物聯合使用所引起的不良反應,增加患者對于治療藥物的耐受性,更好地保證治療方案足量足療程的結束,以期提高患者的生存率,提高患者的生活質量。

2.2分期辨證論治

2.2.1治療前期:解毒祛瘀,顧護胃氣 李冬云教授在臨床中發現“毒瘀并存”是MM便秘患者治療前期的主要辨證分型。《丹溪治法心要》曰:“有脾中伏火,便秘干燥,不思飲食,及風結、血結,皆令閉塞也。”故治療時以解毒祛瘀為治療大法。然針對MM這一特殊人群,其瘀之形成應責虛之本質。MM患者年老體衰,素體氣血虧虛,脾胃衰弱,故使用解毒祛瘀法時勿忘顧護胃氣,李冬云教授遵循“調平理論”,尤其關注脾胃功能的重要性,主張祛邪不傷正,祛瘀顧胃氣。治療前期,邪氣亢盛,故以祛邪為主,扶正為輔,臨證以桃紅四物湯合枳術丸(桃仁9 g、紅花6 g、當歸9 g、生地9 g、白芍9 g、川芎9 g、枳實10 g、白術20 g)加減,靈活運用,加減化裁。《醫學起源》中記載桃仁可治“大便血結”,其味甘、性平,大劑量仁類可潤腸通便,故李冬云教授臨證時,桃仁常用劑量以15 g為基礎,用量大時可至30 g,取其活血祛瘀、潤腸通便之功;紅花性溫,可活血通經、散瘀止痛,兩藥合用,增強活血潤燥通便之功效;當歸味甘,性溫,配伍時小劑量當歸可補血活血,大劑量當歸可潤腸通便。2015年《中國藥典》中當歸的常用量為6～12 g[8],李冬云教授認為藥物劑量在保證安全的前提下可根據病情輕重適當加減,臨證常用30 g潤腸通便;生地涼血生津,潤腸通便,配伍白芍養血合營;川芎活血行氣、調暢氣血,以助活血之功;因治療前期以驅邪為主,扶正為輔,故枳實、白術各取10 g,枳實∶麩炒白術=1∶1,健脾消積,顧護胃氣。治療前期,邪氣亢盛,毒瘀膠結,故以祛邪為主,但MM便秘患者體質特殊,故選用桃仁、紅花較為平和的活血藥,再配合四物湯及枳術丸養血扶正。此方既可活血祛邪,又可健脾扶正,且藥性平和,臨床療效較好。若血瘀嚴重,李冬云教授常用蟲類藥物通絡活血,臨證常用藥對“水蛭-僵蠶”,各取10 g,祛瘀通絡,直達病所。蟲類藥大多藥力峻猛,故遣方用藥之時,不可忽視其損傷正氣,而水蛭、僵蠶雖為蟲類藥,但其性平,破瘀血而不傷新血,解毒而不傷正,因此對長期化療,機體虛弱敏感的MM患者來說尤為可貴。

2.2.2治療中期:健運脾胃,以補開塞 李冬云教授在臨床中發現“脾胃虛弱”是MM便秘患者治療中期的主要辨證分型。《黃帝內經》云“虛則補之,損則益之”,故補中益氣、健運脾胃為本階段的治療原則。王浩[9]運用枳術丸治療老年慢性傳輸型便秘,可以改善患者便秘的癥狀,提高患者的生活質量。夏旭婷等[10]運用枳術丸治療脾虛便秘型小鼠模型,結果顯示枳術丸可明顯縮短小鼠糞便排出時間,增加糞便排出量及數量,促進腸道排空,增加腸道傳導功能。由此可見,MM確是以虛證為主的便秘,補之有效。李冬云教授臨床上常以枳術丸(枳實10 g、白術20 g)為主方加減治療本病,臨床療效較佳。張元素結合前人經驗,將張仲景所創的枳術湯中改變枳實與白術的劑量(枳實∶白術=1∶2),佐以荷葉,裹燒飯為丸創立枳術丸,白術健脾生津,為補氣健脾的第一要藥,枳實辛行苦降,破氣消積,兩藥合用,一升一降,攻補兼施,健脾消食,是臨床治療便秘的經典方。MM便秘患者在治療中,受化療藥物的刺激、免疫調節藥物的干擾,以及患者自身情緒、不規范使用瀉藥的影響,常會使脾胃更加虛弱,傳導無力,秘結更甚。因此,李冬云教授以補中健脾為原則,選枳術丸為主方,取用枳實10 g、白術30 g為基礎,重用可達60 g,不用荷葉,根據患者病情程度加減變化。白術選用生白術,給胃腸以動力,增強運化功能。李冬云教授還喜將黃芪(30～45 g)與黨參(15～30 g)合用,補氣健脾,調和脾胃,增強其脾胃運化之功。脾胃位處中焦,氣機運行之樞紐,若健脾補氣之力已足,效果仍不佳,可適量配伍理氣之品。李冬云教授臨床常用柴胡10 g、郁金10 g、桔梗10 g、佛手10 g等,理氣行滯,暢達氣機,促進胃腸功能的恢復。

2.2.3治療后期:滋補肝腎,增液行舟 李冬云教授在臨床中發現“肝腎虧虛”是MM便秘患者治療后期的主要辨證分型。MM便秘患者多見于中老年人,此類人群肝腎虧虛,肝藏血,腎藏精,肝腎同源,精血同源,精血虧虛,津液乏源,腸道失潤,而致便秘。正如《蘭室秘藏·大便燥結門》中曰:“耗散真陰,津液虧少,故大便燥結”。MM患者在治療后期,化療藥物的火毒邪氣在人體積聚,耗傷機體津液,損傷人體陰精,故后期MM便秘患者常表現為口干咽燥,手足心熱,潮熱汗出,舌紅少苔等一派陰虛之證,肝腎虧虛,尤以肝腎陰虛為主。故李冬云教授主張在治療后期應滋補肝腎,養精津血,潤滑腸道,增液行舟。正如《血證論·便血篇》中所云:“是以大腸之病,有由腎經陰虛,不能潤腸者:腎水匱乏,腸燥失養,大腸氣機不暢,傳導失司,應滋陰增水,增水行舟。”通過滋補陰液、濡潤腸道,使積糞得下、血行得暢。李冬云教授認為,MM便秘患者以虛為本,增液行舟的同時也應健脾補虛,臨證常用增液湯合枳術丸(玄參30 g、生地24 g、麥冬24 g、枳實10 g、白術20 g)加減治療本病,療效較佳。增液湯源于《溫病條辨》,全方僅玄參、生地、麥冬三味藥物組成,其中玄參滋腎養陰,涼血解毒;生地清熱養陰;麥冬滋液潤燥,三藥合用共奏滋陰瀉熱、潤腸通便之功效。李冬云教授臨證玄參常用30 g、生地30 g、麥冬30 g,用量較大,取其增水行舟之意。此外,李冬云教授尤喜仁類藥物,臨證常配伍火麻仁10 g、柏子仁10 g等。現代藥理學研究表明,仁類藥物可改善腸道血供,營養腸道神經,促進腸道蠕動[11]。MM便秘患者常有焦慮情緒,伴有抑郁、失眠等證,李冬云教授常配伍柏子仁,取其養心安神、潤腸通便之功,氣機得暢,津液得通,疾病自愈;MM便秘患者素體虧虛,李冬云教授常配伍火麻仁,以潤腸通便,兼以補虛。

2.3巧用中醫外治,控制并發癥 MM是一種起源于骨髓的惡性漿細胞疾病,Chen等[12]經過調查研究發現:經過治療后的MM患者中,最常見的四種并發癥為疲勞、便秘、疼痛及手腳麻木,其發生率均高于50%。其中部分患者還因便秘而出現許多并發癥狀。如大便干結不下,氣機不暢,腸道失濡,部分患者會出現腹脹、腹痛等現象,甚至還會因此而焦慮,引起睡眠障礙等[13]。這些并發癥狀極大程度地影響著患者進一步治療的信心,影響疾病的預后。這提示我們,不僅需要關注MM便秘患者的治療,還需要重視因疾病本身或是經治療后所引起的并發癥。針對便秘、疼痛、睡眠障礙這三種癥狀,由李冬云教授所領導的東直門血液科團隊,創立了專門的院內協定方以解決上述問題,充分利用中醫外治的優勢,具體治療方式包括穴位貼敷、中藥熱奄包以及中藥藥枕。針對便秘,李冬云教授采用便秘方(大黃100 g、厚樸100 g、麩炒枳實50 g、木香10 g),打粉研磨,囑患者用黃酒或者醋調和,貼敷于神闕穴,持續6 h,通過經絡循行,直接起到增強胃腸蠕動、潤腸通便的功效;針對疼痛,李冬云教授采用疼痛方(川烏10 g、草烏10 g、細辛10 g、桂枝20 g、醋乳香20 g、醋沒藥20 g、透骨草15 g、蘇木20 g、全蝎10 g、花椒10 g、蜈蚣5條、醋鱉甲30 g),將其置于奄包內,經過加熱后直接敷于疼痛部位,中藥熱奄包綜合藥物效應、熱效應、經絡效應三重作用,熱敷于局部,通過熱力作用使藥物通過皮膚滲透于局部[14],起到止痛功效;針對睡眠障礙,李冬云教授采用藥枕方(菊花60 g、玫瑰花40 g、合歡花60 g、桑葉60 g、首烏藤60 g、燈芯草30 g、艾葉120 g、石菖蒲40 g、制遠志40 g、丁香20 g、煅磁石60 g、柏子仁30 g、佩蘭40 g、蟬蛻30 g、冰片10 g),將藥枕枕于頭下或是放于頭側,藥物芳香氣味可通過鼻黏膜吸收有效成分[15],安神助眠。中醫外治不良反應少,可通過經絡直達病所,對胃腸道損傷小。李冬云教授針對MM便秘患者本虛標實體質,常在辨證口服中藥的基礎上,佐以中醫外治,內外同治,以期減輕患者的痛苦,取得更好的療效。

2.4日常調攝,注重調護情志 李冬云教授在治療疾病的過程中尤其注意飲食習慣和生活習慣對疾病的影響。MM便秘患者多為中老年人,大多牙齒脫落或咀嚼困難,而多食精細類食物或少食,腸道缺乏刺激,蠕動減慢而便秘。故李冬云教授囑患者規律飲食,適當食用粗纖維食物,如紅薯、青菜、玉米等。在飲食上李冬云教授還主張應當清淡,忌辛辣、油膩之物。慎用大補元氣之品,如海參、靈芝孢子粉等。因患者脾胃虛弱,大補元氣之品非但不能起到補虛強壯的目的,反而會增加患者的胃腸負擔,更加不利于疾病的恢復。MM患者隨著對疾病的了解,治療所帶來的痛苦,常會引起情緒的波動,焦慮、抑郁等心理問題的出現。研究表明,焦慮、抑郁等心理問題與便秘密切相關,焦慮、抑郁等會提高便秘的發生率[16]。正如《癥因脈治·大便秘結論》曰:“諸氣怫郁,則氣塑于大腸,而大便乃結。”因此應當調暢情志,疏肝平肝。李冬云教授臨證常配伍疏肝平肝之品,并鼓勵患者積極面對疾病,樹立自信,樂觀對待生活。

3 驗案舉隅

患者,女,82歲,2021年10月8日初診。主訴:多發性骨髓瘤化療后便秘半月余。2020年6月患者因乏力、貧血就診于當地衛生所,予葉酸片、復方阿膠漿及中藥顆粒口服后效果不佳,就診于當地醫院,行血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、本周蛋白定性、骨髓穿刺后,確診為多發性骨髓瘤(IgA-LAM+LAM型)。2021年7月11日行第1周期ID方案化療,未訴其他不適后出院。8月、9月分別行第2,3周期化療,期間出現嚴重便秘,予便通膠囊、乳果糖口服液通便對癥治療,療效一般,化療后期4日未行大便,予甘油灌腸劑后排出少量糞塊,堅持化療結束后出院。出院后仍有便秘,大便3日一行,大便質硬,伴有乏力、腹脹、周身疼痛,拒行下一周期化療,來門診就診。刻下癥:便秘,大便4日一行,羊糞球樣便,質硬。時有腹脹,矢氣少,乏力,情緒欠佳,面色晦暗,四肢關節麻木疼痛,皮膚瘙癢,咳嗽,時有呃逆,食欲不振,眠差,入睡困難、易醒、醒后難以入睡,小便調。舌質暗,胖大,邊有齒痕,舌下脈絡迂曲擴張、脈弦細澀。中醫診斷:便秘,氣虛血瘀證。西醫診斷:便秘,多發性骨髓瘤(IgA-LAM+LAM型)。中醫治則:健脾補腎,扶正祛瘀。處方:黃芪30 g、黨參15 g、生地30 g、玄參30 g、枳實10 g、生白術30 g、桃仁10 g、紅花10 g、當歸30 g、川芎10 g、郁金10 g、桔梗10 g、大黃10 g、桑枝15 g、防風10 g、白蒺藜10 g、酸棗仁30 g、茯神30 g、旋復花10 g、生麥芽30 g、山藥30 g。4劑,水煎服,每日2劑,早晚分服,囑患者飲食清淡,規律作息。

復診:2021年10月27日,服上方14劑后,患者自述皮膚瘙癢明顯改善,周身疼痛有所緩解,情緒較前舒暢,口干、呃逆、食欲不振較前緩解,大便較前通暢,2日一行,成條狀,訴排便費力,睡眠狀況略有改善,仍覺乏力。舌淡暗,苔薄白,脈弦細。在前方基礎上將白術加至45 g,黨參加至20 g;將大黃減至3 g,去防風、白蒺藜、旋復花。繼服14劑。

三診:2021年11月10日,服上方14劑后,大便1日一行,成條狀,排便稍費力,無其他不適癥狀,現正進行第4個療程化療。舌淡暗,苔薄白,脈弦細。在前方的基礎上去大黃,將生白術加至60 g。規律服用中藥治療。

2個月后隨訪,未訴明顯不適,大便一日一行,成條質軟。

[按]患者年老體虛,正氣不足,又因化療毒邪更傷脾腎,氣血化源不足,則見乏力懶言;加之情緒不暢,氣血運行澀滯,凝澀成瘀。瘀血阻滯經絡,不通則痛,則見四肢關節麻木疼痛,舌質暗,舌下脈絡迂曲擴張、脈弦細澀;氣血虧虛,血虛生風,則見皮膚瘙癢。腑氣不通,氣機上逆,則見咳嗽、呃逆、食欲下降。脾胃虛弱,氣血化源不足,氣血虧虛,氣虛無力推動糟粕下行而致秘結,血虛精虧,腸道失濡則見便秘。且患者情緒欠佳,氣機不暢,氣滯則血不行,氣血凝滯而致瘀,氣虛血瘀,相互交雜,造成患者大便秘結,艱澀難下。治療上通過活血祛瘀、散瘀通滯以潤滑腸道,通過健脾補腎、平調陰陽以促進氣血生化,給胃腸以動力。方以黃芪、山藥健脾益氣,固腎澀精,同補先后天,黨參健脾益氣,使氣血生化得源;大黃破氣消積;紅花、桃仁活血化瘀,潤腸通便;生地、玄參合用,滋陰潤燥,增水行舟;當歸活血補血,潤燥滑腸;枳實消痞除滿,白術燥濕健脾,兩藥合用,一瀉一補,消不傷正;川芎為血中氣藥,與郁金共同調理氣機,氣行則血行;桑枝活血化瘀,通絡止痛;防風、白蒺藜祛風止癢;旋復花降逆止歐;生麥芽健脾疏肝,改善食欲;酸棗仁、茯神寧心安神。諸藥合用,氣血得生,津液得暢,運化有力,腸道潤滑,大便自下。

4 小 結

綜上所述,MM便秘患者本虛為本,毒瘀為標。治療應把握病機,統籌兼顧,結合患者不同體質,臨床不同病癥,分期辨證論治,隨證加減。隨著科技的進步,老齡化的社會現狀,生活、工作壓力的不斷增大,MM的發病率持續增高,單純西醫治療難以得到預期效果,因此,應當中西醫結合綜合治療,從整體出發,中西醫內外合治,各取所長,以期延長患者的生存期,提高患者的生活質量。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。