局部晚期宮頸癌預后影響因素的研究進展△

趙新月，胡莉鈞

1大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116044

2南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213003

在中國，宮頸癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗和液基薄層細胞學檢查（thin-prep cytology test，TCT）逐漸普及，但全球每年仍有56.9萬宮頸癌新發(fā)病例和27.5 萬宮頸癌死亡病例[1]。局部晚期宮頸癌[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡB～ⅣA 期]患者的首選治療方案是同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），治療后完全緩解率可達70%～85%，但29%～38%的患者出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移，復發(fā)后5 年生存率僅為3.8%～13.0%[2]。既往主要通過FIGO 分期判斷局部晚期宮頸癌患者的預后，但臨床研究證實其預測效能及準確性欠佳[3]。有關局部晚期宮頸癌患者CCRT治療后預后的影響因素還需進一步研究。本文從臨床病理因素、血液學指標、分子標志物、治療方案等方面對局部晚期宮頸癌患者預后的影響因素進行綜述。

1 臨床病理因素

1.1 年齡

中國流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌的發(fā)病年齡趨于年輕化，發(fā)病高峰年齡為45～49 歲[4]。年齡與宮頸癌患者預后的關系尚存爭議，Huang 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，年齡﹤35 歲宮頸癌患者的5 年生存率明顯低于年齡≥35 歲的患者（42%vs72%，P=0.009）。也有研究發(fā)現(xiàn)，年齡﹥65 歲宮頸癌患者的1、5 年生存率均明顯低于年齡≤65 歲的患者（P﹤0.01）[6]。Kastritis 等[7]研究顯示，﹤35 歲和﹥70 歲宮頸癌患者的生存率均低于35～70 歲的患者，但多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡并不是宮頸癌患者預后的獨立影響因素。雖然中年女性宮頸癌的發(fā)病率較高，但青年和老年患者具有不良的預后，年輕患者預后不良考慮可能與激素水平較高有關，而高齡患者往往未接受標準治療或延遲治療，此外，高齡患者身體狀態(tài)不佳且存在一些基礎疾病，均可能導致預后不良。年齡雖然能夠在一定程度上預測宮頸癌患者預后，但也存在一定的局限性。

1.2 腫瘤大小

腫瘤大小是評估臨床分期的指標之一，腫瘤越大往往提示患者預后越差。同時，腫瘤大小也是評估宮頸癌原發(fā)灶危險程度的重要指標之一，在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中腫瘤大小﹥3 cm 被列為宮頸癌的中危因素之一。巨大型腫瘤常因腫瘤內(nèi)乏氧而出現(xiàn)放療抵抗，導致局部控制效果欠佳。研究證實，腫瘤直徑為4～5 cm 的宮頸癌患者的生存率及預后均顯著優(yōu)于腫瘤直徑﹥5 cm的患者[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤直徑﹤3 cm 的宮頸癌患者相比，腫瘤直徑≥3 cm 患者的生存率較低[8]。這些數(shù)據(jù)均提示腫瘤較大的宮頸癌患者預后較差。

1.3 病理類型和分化程度

根據(jù)病理類型，宮頸癌主要分為鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌及其他少見類型。鱗狀細胞癌、腺癌和腺鱗癌是宮頸癌中3 個最常見的病理類型，其中鱗狀細胞癌占70%左右，腺癌占25%左右[9]。隨著宮頸癌篩查的普及，宮頸癌患者的整體預后獲得了改善，但宮頸腺癌和腺鱗癌患者的發(fā)病率和病死率卻在增加，預后相對較差，在晚期患者中更為明顯[10]。病理類型為腺癌是宮頸癌患者預后的獨立影響因素，腺癌患者較鱗狀細胞癌患者更易出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移和播散[11-12]。雖然其他少見病理類型如神經(jīng)內(nèi)分泌癌、惡性黑色素瘤、透明細胞癌等病例數(shù)較少，但目前國內(nèi)外文獻報道其預后并不好，這可能與病例數(shù)少及發(fā)病機制、診療方式未明確有關[13-14]。腫瘤分化程度低常提示惡性程度高。雖然NCCN 指南中未明確將低分化作為宮頸癌患者預后的獨立危險因素，但低分化患者常伴有淋巴結轉(zhuǎn)移，而淋巴結轉(zhuǎn)移是影響局部晚期宮頸癌患者預后的危險因素[15]。

1.4 淋巴結轉(zhuǎn)移

淋巴結轉(zhuǎn)移增加了宮頸癌患者復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移風險，腫瘤復發(fā)風險也隨著淋巴結轉(zhuǎn)移距離的增加而增加。研究發(fā)現(xiàn)，與僅有盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移的患者相比，腹主動脈旁淋巴結轉(zhuǎn)移和鎖骨上淋巴結轉(zhuǎn)移患者的復發(fā)風險更高。有研究建議對單個腹主動脈淋巴結陽性的患者也進行延伸野放療，但僅有小部分患者的生存期延長[16]。Lora等[17]建立的預后分析模型發(fā)現(xiàn)，淋巴管間隙入侵是宮頸癌患者預后不良的影響因素，而淋巴管間隙入侵常伴有淋巴結轉(zhuǎn)移，這也增加了腫瘤的復發(fā)風險。

2 血液學指標

常見的腫瘤標志物[如鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等）]及低血紅蛋白均不利于宮頸癌患者的預后[18-19]。細胞因子[如白細胞介素（interleukin，IL）-6]促炎的多種機制（如誘導血小板生成、活化和聚集）與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有關[20]。血小板是細胞因子的關鍵來源，可作為分泌生長因子的儲庫，其數(shù)量的增加與惡性腫瘤患者生存率下降有關[21]。淋巴細胞在宿主免疫反應中起著關鍵作用，淋巴細胞計數(shù)降低可能導致機體免疫反應減弱，進而導致惡性腫瘤患者生存率下降[22]。血小板與淋巴細胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）可反映機體炎癥反應和免疫反應的平衡狀態(tài)[23]。治療前PLR 已被證明是宮頸癌患者預后的重要預測因子[24-26]。中性粒細胞被認為是循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的主要來源，而VEGF 通過產(chǎn)生許多炎癥因子（如腫瘤壞死因子、IL）為腫瘤提供有利的微環(huán)境，在腫瘤新生血管生成過程中發(fā)揮關鍵作用。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）升高與宮頸癌患者較短的生存期和無進展生存期有關，而且NLR 升高與宮頸癌患者的某些不利于預后的臨床特征（如腫瘤直徑大、FIGO 分期晚和淋巴結受累）有關[27-28]。表明NLR 在宮頸癌患者的預后評估方面可能具有更廣泛的臨床應用價值。

3 分子標志物

長期HPV 感染及各種分子標志物表達異常大大增加了宮頸癌的發(fā)病風險。感染HPV 后，E6癌基因過表達，E6 蛋白通過降解p53 間接促進VEGF過表達。VEGF 能夠激活并觸發(fā)血管內(nèi)皮細胞增殖與分化，是刺激新生血管生成的關鍵因素，也是宮頸癌患者預后的不良影響因素[29]。既往研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在宮頸癌發(fā)展過程中高表達，能夠促進宮頸癌細胞增殖并抑制其凋亡[30]。Ki-67 是與腫瘤細胞周期、增殖和凋亡相關的生物標志物，通常與其他抗原聯(lián)合使用來評估腫瘤增殖情況。一項評估Ki-67/MIB-1與宮頸癌患者預后關系的Meta分析發(fā)現(xiàn)，該標志物與患者預后高度相關，可作為預后的預測因子[31]。這些分子標志物可能有助于提示哪些患者能夠從治療強化或治療降級中獲益。

4 治療方案

4.1 放療

放療貫穿于宮頸癌治療的始終，宮頸癌的放療方式主要分為外照射放療和內(nèi)照射放療。

4.1.1 外照射放療 近年來隨著放療技術的進步，放療模式從傳統(tǒng)的二維放療逐步轉(zhuǎn)換為三維適形放療、調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等精準放療。與三維適形放療相比，IMRT 可在適形的基礎上調(diào)節(jié)靶區(qū)內(nèi)部劑量，并減少危及器官的劑量暴露。一項針對1008 例局部晚期宮頸癌患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IMRT 組和常規(guī)放療組患者的3 年總生存期（OR=2.41，95%CI：0.62～9.39，P=0.21）和3 年無病生存期（OR=1.44，95%CI：0.69～3.01，P=0.33）均無明顯差異，但前者的急性不良反應發(fā)生率明顯較低[32]。IMRT 后還有機會使用序貫或同步綜合增強放療技術為受累盆腔淋巴結提供額外的10～15 Gy 劑量。與IMRT 相比，容積弧形調(diào)強放射治療（volumetric intensity modulated arc therapy，VMAT）及圖像引導放療（image-guided radiation therapy，IGRT）更具有優(yōu)勢，VMAT 可以最大限度地減少小腸受照劑量，IGRT 則可以減少因患者定位及解剖學變化導致的治療誤差。

4.1.2 內(nèi)照射放療 宮頸癌的內(nèi)照射放療通常作為外照射放療的補充。A 點（宮頸旁參考點）接受的總劑量對局部晚期宮頸癌患者的預后具有重要影響。由于宮頸癌患者腫瘤形狀不規(guī)則，內(nèi)照射放療能夠更精準地將靶區(qū)聚集在焦點位置，不僅可以提高治療精度，還可以降低射線對周圍器官造成的損傷。一項前瞻性、多中心研究中，所有宮頸癌患者均接受外照射放療+同期化療+圖像引導的近距離放射治療（imaged-guided adaptive brachytherapy，IGABT），結果顯示，5 年局部控制率達到92%（95%CI：90%～93%），5 年盆腔控制率為87%（95%CI：85%～89%）。與經(jīng)典的近距離放射治療相比，CCRT+基于MRI 的IGABT 可在各個分期局部晚期宮頸癌患者中實現(xiàn)有效和穩(wěn)定的長期局部控制，每個器官的嚴重不良事件發(fā)生率較少[33]。

4.2 CCRT

NCCN 指南推薦FIGO 分期為ⅡB～ⅣA 期的宮頸癌患者采用放療聯(lián)合鉑類藥物為基礎的CCRT。單純放療無法控制照射野以外的亞臨床病灶，而中晚期宮頸癌腫瘤體積較大，乏氧細胞較多，對放療的敏感性較差，化療對放療具有增敏作用，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。Datta 等[34]的薈萃分析納入2445 例未進行手術只接受CCRT 或放療的宮頸鱗狀細胞癌患者，結果顯示，與單純放療相比，CCRT 顯著改善了臨床結局，局部控制率和總生存率分別提高了8.4%（P﹤0.01）和7.5%（P﹤0.01）。該研究還顯示，接受CCRT 治療的患者Ⅲ/Ⅳ級早期不良反應發(fā)生率高達10.4%，兩種治療方法晚期不良反應發(fā)生率相同，且每周與每3 周順鉑方案的結局沒有差異。Ma 等[35]的另一項薈萃分析顯示，與放療聯(lián)合順鉑單藥同步治療相比，放療聯(lián)合鉑類雙聯(lián)藥物顯著延長了局部晚期宮頸癌患者的生存期（HR=0.75，95%CI：0.60～0.94，P=0.01）和無進展生存期（HR=0.78，95%CI：0.65～0.94，P=0.01），但同時也伴隨不良反應增加。提示基于不同身體狀況的患者，可針對性地選擇CCRT 方案。

4.3 分子生物學治療

即使采用目前最佳方案組合，也不能有效地降低局部晚期宮頸癌患者的復發(fā)率，因此迫切需要探索新的治療策略[36]。靶向制劑如VEGF 抑制劑已成為幾種惡性腫瘤（包括宮頸癌）的治療靶點。在一項Ⅱ期臨床研究中，ⅠB～ⅢB 期宮頸癌患者在放療期間每周接受順鉑治療，在CCRT 期間接受了3 個周期的貝伐珠單抗治療，治療后患者預后得到顯著改善，3 年總生存率和無病生存率分別為81.3%、68.7%，3 級和4 級不良反應發(fā)生率分別為26.5%和10.2%[37]。免疫檢查點抑制劑，如程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑、細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制劑在局部晚期宮頸癌中應用效果的相關臨床試驗仍在進行中[38]。3-氨基吡啶-2-甲醛硫代縮氨基脲（triapine）是一種核糖核苷酸還原酶抑制劑，在與CCRT 聯(lián)合使用的Ⅱ期臨床試驗中顯示出初步有意義的結果，目前正在一項Ⅲ期臨床試驗中進一步研究[39]。

5 小結與展望

綜上所述，年齡、腫瘤大小、病理類型、分化程度、淋巴結轉(zhuǎn)移情況、血液學指標、分子標志物及治療方式均會影響局部晚期宮頸癌患者的預后，對宮頸癌患者的臨床特征進行深入分析，全面評估預后高危因素，有助于早期識別療效不佳的患者，及時采用同步放療聯(lián)合分子靶向治療等綜合治療方式，從而提高療效，實現(xiàn)宮頸癌的精準治療和個體化治療。同時，宮頸癌患者治療周期較長，在延長患者生存時間的同時，需重視生物-社會-心理醫(yī)學模式的應用，對患者進行心理干預和健康指導，減輕遠期不良反應，提高生活質(zhì)量，這對改善患者遠期預后具有積極意義。