和絡舒肝片聯合替諾福韋在肝硬化患者中的應用療效研究

葛喬波 余建平 盛吉芳

慢性乙型肝炎肝硬化治療以口服抗病毒藥為主，替諾福韋為臨床最常用核苷類抗病毒藥，停藥或減少劑量后復發率較高[1]。中藥制劑具有廣譜藥理作用，可實現雙向調節及治療作用[2]。研究證明，中藥復方制劑可聯合應用于乙肝肝纖維化、肝硬化治療[3-4]。本研究探討和絡舒肝片聯合替諾福韋在肝硬化患者中的應用療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年10 月至2022 年10 月浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區感染科收治并符合本次研究條件的100 例肝硬化患者作為研究對象，按照信封法隨機分為對照組、研究組，各50例。本研究通過醫院醫學倫理委員會的審批（倫審研20191025003）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合《肝硬化診治指南》中肝硬化的診斷標準[5]；（2）符合《肝纖維化中西醫結合診療指南》中醫辨證分型中氣滯血瘀型診斷標準[6]；（3）乙肝三系提示為大三陽，且乙型肝炎病毒核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）水平≥1×104copies/mL；（4）入組前3 個月未接受過正規對癥治療；（5）具備良好治療依從性，患者簽署知情同意書。排除標準：（1）肝硬化為丙型肝炎、自身免疫性肝炎、血吸蟲性肝炎等其他原因引起；（2）肝硬化晚期或慢性重癥肝炎、原發性肝癌等；（3）伴有意識、認知障礙及精神性疾病；（4）對研究中應用相關藥物過敏；（5）妊娠、哺乳期女性。

1.3 方 法 對照組患者給予富馬酸丙酚替諾福韋片（石家莊龍澤制藥股份有限公司，批號20210427，規格：25 mg/片）口服抗病毒，使用方法：每次25 mg，每天1 次，餐中口服。研究組患者在對照組基礎上加用和絡舒肝片（北京華神制藥，批號20201209，規格：0.44 g/片）治療，使用方法：每次5 片，每天3 次，餐后溫開水送服。兩組完成6 個月有效治療后進行療效評估。

1.4 觀察指標

1.4.1 血流動力學評估 治療前后均通過GF-098型彩色多普勒超聲儀（美國安得泊生物科技公司，探頭頻率315 Hz）觀察患者脾靜脈血流動力學相關指標變化情況，包括門靜脈內徑（DPV）、門靜脈血流量（QPV）、脾靜脈內徑（DSV）、脾靜脈血流量（QSV）、門靜脈血流速度（VPV）、脾靜脈血流速度（VSV）。

1.4.2 肝纖維化評估 治療前后在患者空腹狀態下采集靜脈血3 mL，離心，分離血清，通過放射免疫法測定Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。

1.4.3 DPV 及肝、脾彈性指數評估 治療前后，患者行上腹部B 超檢查及實時剪切波彈性成像（SWE）超聲診斷儀（法國聲科公司）檢測，測量患者DPV 及肝、脾彈性指數。

1.4.4 中醫證候積分評估 觀察患者治療前后中醫證候積分變化情況，評估癥狀主要為體力減退、肝掌、乏力、腹脹、黃疸，各項癥狀評分范圍均在0～3分，得分高表明癥狀嚴重[7]。

1.5 統計學方法 應用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s） 表示，組間比較行獨立樣本t 檢驗，組內比較行配對t 檢驗；計數資料用例（%）表示，行χ2檢驗；P＜0.05 認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組肝硬化患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程、Child-Pugh 分級等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組肝硬化患者一般資料比較

2.2 兩組肝硬化患者治療前后血流動力學指標比較

兩組治療前DPV、QPV、DSV 以及QSV、VPV、VSV檢測結果比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，兩組患者DPV、QPV、DSV、QSV 均小于治療前，且研究組上述指標檢測結果均小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝硬化患者治療前后血流動力學指標比較（±s）

表2 兩組肝硬化患者治療前后血流動力學指標比較（±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡舒肝片治療；DPV 為門靜脈內徑；QPV 為門靜脈血流量；DSV 為脾靜脈內徑；QSV 為脾靜脈血流量；VPV 為門靜脈血流速度；VSV 為脾靜脈血流速度；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數50 DPV（mm）QPV（mL/min）DSV（mm）QSV（mL/min）VPV（cm/s）VSV（cm/s）14.98±2.32 13.04±1.34a 964.52±21.25 902.35±45.51a 12.36±2.63 12.00±2.05a 950.35±43.65 920.41±44.06a 12.88±2.14 13.10±3.43 15.32±2.35 15.42±3.20 50 15.02±2.10 12.41±1.10ab 970.23±23.95 813.62±40.68ab 12.59±2.69 10.72±1.85ab 967.10±48.05 839.56±41.84ab 13.43±2.32 13.00±3.27 16.14±3.30 15.26±3.83

2.3 兩組肝硬化患者治療前后肝纖維化改善情況比較 兩組治療前肝纖維化指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6 個月后，兩組患者PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平均低于治療前，且研究組水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝硬化患者治療前后PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平比較（±s）

表3 兩組肝硬化患者治療前后PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平比較（±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡舒肝片治療；PCⅢ為Ⅲ型前膠原；HA 為透明質酸；LN 為層黏蛋白；Ⅳ-C 為Ⅳ型膠原；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數50 PCⅢ（μg/L）HA（mg/L）LN（mg/L）Ⅳ-C（mg/L）180.54±45.57 140.50±38.66a 201.14±21.14 150.54±15.68a 188.39±28.40 145.46±25.10a 210.51±55.19 158.54±47.59a 50 182.27±46.82 120.54±39.78ab 202.16±20.64 143.85±15.58ab 189.64±27.94 123.68±24.01ab 211.68±56.65 135.39±45.24ab

2.4 兩組肝硬化患者治療前后肝脾彈性指標變化情況比較 兩組患者治療前肝脾彈性指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組患者門靜脈內徑及肝、脾臟彈性指數均小于治療前，且研究組各項指標均小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組肝硬化患者治療前后肝脾彈性指標變化情況比較（±s）

表4 兩組肝硬化患者治療前后肝脾彈性指標變化情況比較（±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡舒肝片治療；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數50門靜脈內徑（mm）肝臟彈性指數脾臟彈性指數14.54±2.65 13.98±1.25a 17.86±3.24 15.84±3.68a 18.58±3.64 16.85±2.59a 50 14.67±2.70 13.10±1.06ab 17.68±3.35 11.16±2.19ab 18.84±3.75 10.54±2.16ab

2.5 兩組肝硬化患者中醫證候積分比較 治療前兩組患者中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組患者各項中醫證候積分低于治療前，且研究組積分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組肝硬化患者治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

表5 兩組肝硬化患者治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡舒肝片治療；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數50腹脹體力減退黃疸乏力肝掌2.58±0.74 0.99±0.20a 2.78±0.41 1.67±0.19a 2.24±0.16 1.35±0.18a 2.58±0.69 1.39±0.25a 2.13±0.14 1.64±0.34a 50 2.54±0.53 0.53±0.13ab 2.73±0.23 1.54±0.18ab 2.25±0.15 1.25±0.12ab 2.60±0.83 1.26±0.16ab 2.18±0.16 1.48±0.14ab

3 討 論

慢性乙型肝炎肝硬化是HBV 持續感染導致機體產生免疫應答，肝臟長時間處于炎癥狀態，引起肝細胞遭受損傷，甚至壞死，進而引發炎性疾病[8]。目前，乙肝肝硬化治療以口服抗病毒藥抑制乙型肝炎病毒DNA 復制為主，最大限度避免正常肝細胞因炎癥反應發生壞死，減輕肝纖維化，降低乙肝肝硬化并發癥的發生率[9]。

替諾福韋為目前臨床最常用核苷類抗病毒藥，它通過抑制乙肝病毒多聚酶達到有效的抗病毒，改善肝臟炎癥反應，減輕肝臟纖維化[10-11]。但是，長期使用抗病毒藥物乃無法將體內病毒徹底清除[12]。近年來，越來越多的研究者從中西醫結合的角度探討乙肝肝硬化有效治療方案，改善患者預后[13-14]。

本研究結果顯示，研究組患者在替諾福韋治療基礎上給予絡舒肝片進行治療6 個月后，該組患者門靜脈內徑較治療前有明顯縮小，脾靜脈血流動力學、肝纖維化指標的改善效果相比對照組更顯著，研究組患者脾臟彈性指數、肝臟彈性指數均明顯降低。分析可能原因是：替諾福韋可有效控制乙肝病毒復制，減少乙肝病毒對肝臟的損害，進而使患者纖維化、肝硬化程度得到緩解[15]。和絡舒肝片具有活血化瘀、瘀血化除、調和氣血等功效。同時，和絡舒肝片可將肝內多余脂類物質清除，促進肝細胞合成載脂蛋白增加，進而加強脂肪和三酰甘油的轉運，促進患者肝內受損細胞及微循環障礙得到良好修復，使肝細胞再生，恢復肝功能。兩種藥物聯合應用可發揮協同增效作用，乙肝肝硬化患者在服用替諾福韋基礎上給予和絡舒肝片治療，能夠提高患者肝纖維化、肝功能改善效果[16-17]。

本研究結果顯示，研究組患者在替諾福韋治療基礎上給予絡舒肝片進行治療6 個月后，研究組患者各項中醫證候積分均明顯更低。分析可能原因是：替諾福韋可有效改善乙肝肝硬化患者臨床癥狀，降低HBV-DNA 含量，臨床療效確切且安全性較高[18]；在中醫學中，肝硬化被納入“脅痛”“肝積”等病范疇，認為其發病機制與肝氣郁結、氣血瘀滯、濕熱蘊結等因素有關，中醫分型主要有氣滯血瘀型、肝臟陰陽失調型、肝氣郁結型、濕熱蘊結型等。氣滯血瘀型肝硬化主要因肝血循環障礙或肝氣郁滯而導致氣血運行不暢，進而產生瘀阻和瘀滯現象，最終引發相關病癥[19]。疏肝解郁、活血化瘀、滋陰潛陽、養肝護肝等是中醫治療氣滯血瘀型肝硬化的基本原則。和絡舒肝片的藥物成分主要為當歸、莪術、三棱、鱉甲（炙）、熟地、生地等。莪術、三棱、當歸可養血柔肝。熟地、生地滋養肝腎。海藻、鱉甲（炙）軟堅散結。虎杖、半邊蓮、大黃清熱化濕、清熱解毒。郁金、白芍、柴胡疏肝理氣，共奏疏肝健脾、活血化瘀、清化濕熱等功效[20]。劉齊林等[21]研究報告，和絡舒肝片聯合替諾福韋用于治療乙肝肝硬化失代償期患者，可使膽紅素、轉氨酶以及肝纖維化血清指標明顯降低，同時還可降低門靜脈壓力。

綜上所述，和絡舒肝片聯合替諾福韋應用于乙肝肝硬化患者治療，能夠促進患者脾靜脈血流動力學指標改善，有助于提高患者病情總體控制效果。