阿加曲班對急性腦梗死患者的有效性和安全性研究

于廣周，楊揚，董書理，王浩

駐馬店市中心醫院神經內科，駐馬店 463000

腦梗死是因腦供血不足而出現的腦組織缺血壞死，其致殘率和致死率均較高［1-2］。腦梗死的發病機制復雜，與血栓形成、血流動力學異常等有關，其可影響患者的神經功能而導致患者出現失語、偏癱等癥狀［3］，嚴重危害患者的身心健康。腦梗死在發病后7天內病情進展較快，早期溶栓治療為腦梗死的主要治療方式，可快速疏通阻塞血管以降低患者致殘、致死率［4］。有限時間窗內進行溶栓治療為降低患者神經功能損傷的有效方式，最佳治療時間在發病4.5h內，而急性腦梗死發病急，大多數患者錯失了最佳治療時間［5］。多國指南也列出了對腦梗死患者進行抗凝治療的可行性建議［6］。阿加曲班為直接凝血酶抑制劑，相較于其他抗凝劑，其具有明確的作用機制，可直接與凝血酶的催化位點結合，快速且可逆地與凝血塊結合并溶解凝血酶，起效快［7-8］。基于此，本研究針對阿加曲班對急性腦梗死后患者的治療效果及出血風險進行研究，以期為臨床治療急性腦梗死提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月～2021年12月期間該院收治的84例急性腦梗死患者作為研究對象，根據不同治療方案分為對照組（n=41）與研究組（n=43）。對照組：男性26例，女性15例；年齡48～75歲，平均年齡（61.05±6.79）歲；合并高血壓者15例，合并高血脂者9例，合并糖尿病者11例，合并冠心病者7例，合并房顫者2例。研究組：男性29例，女性14例；年齡46～76歲，平均年齡（62.46±7.02）歲；合并高血壓者16例，合并高血脂者8例，合并糖尿病者12例，合并冠心病者8例，合并房顫者3例。兩組一般資料比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

納入標準：①符合《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》［9］中急性腦梗死診斷標準者：首次發病且發病時間＜24h，并經頭顱計算機斷層掃描術（computer tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確診為急性腦梗死者。②接受手術介入治療者。③年齡＞18歲且＜80歲者。

排除標準：①腦出血者。②有溶栓治療史者。③凝血功能異常者。④近期使用其他抗凝藥物者。⑤患有精神疾病者。

1.2 研究方法

兩組均給予常規及對癥治療，即糾正患者水電解質紊亂、降低顱內壓與腦水腫情況，積極給予降壓、降糖、降脂等處理，穩定其斑塊，改善循環、營養神經，預防發生并發癥。對照組口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準字HJ20160684，規格100mg）0.1g/次，qd；將依達拉奉注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H20130051，規格20ml∶30mg）30mg加至100ml的氯化鈉注射液（河南科倫藥業有限公司，國藥準字H20023817，規格100ml∶0.9g）混合后靜脈滴注，bid；晚餐后口服阿托伐他汀鈣片［天地恒一制藥股份有限公司，國藥準字H20203358，規格：20mg（按C33H35FN2O5計）］，20mg/次，qd。研究組在對照組基礎上加用阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20050918，規格20ml∶10mg）。發病后入院前2天將阿加曲班注射液60mg分3次注射，每次20mg加8ml氯化鈉注射液，通過CBI-100A一次性使用輸注泵（上海寰熙醫療器械有限公司）持續靜脈泵注48h；第3～5天將阿加曲班注射液10mg加10ml氯化鈉注射液，輸注泵3h內輸完，bid。兩組持續治療1個月。

1.3 觀察指標

（1）神經功能。分別于治療前后使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）［10］評估患者神經功能缺損程度，評分越高代表患者的神經功能越差。

（2）臨床療效。采用治療后的NIHSS評分［11］評估兩組患者的臨床療效，由2名經驗豐富的臨床醫師在不清楚患者組別的情況下分別對其進行評估。在2名臨床醫師評估結果不同的情況下，由第3位臨床醫師再次評估。①痊愈：NIHSS評分降低91%～100%，無病殘。②顯效：NIHSS評分降低46%～90%，病殘程度為1～3級。③好轉：NIHSS評分降低18%～45%。④無效：NIHSS評分降低不足18%。總有效率（%）=（痊愈+顯效+好轉）例數/每組總例數×100%。

（3）內皮功能。分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5ml，使用Optima MAX-XP離心機［貝克曼庫爾特商貿（中國）有限公司，r=10cm］，以3000r/min于4℃離心5min后取上清液，冷凍保存。采用硝酸還原酶法檢測患者血清一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，采用放射免疫法檢測患者血清內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）水平。NO試劑盒購自上海博爾森生物科技有限公司，ET-1試劑盒購自上海隆雙生物科技有限公司，CGRP試劑盒購自齊一生物科技（上海）有限公司。

（4）其他出血情況。治療期間定期監測患者生命體征指標、血尿、肝腎功能，行腦部影像學檢查有無腦出血，觀察機體其他出血發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 神經功能

入院時，兩組NIHSS評分比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS評分均降低（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組神經功能比較 ±s，分

表1 兩組神經功能比較 ±s，分

NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

NIHSS評分入院時 治療后對照組（n=41） 7.35±4.15 3.15±1.71a研究組（n=43） 7.56±4.26 2.30±1.02a t值 0.229 2.782 P值 0.820 0.007組別

2.2 臨床療效

治療后，研究組治療總有效率（95.35%）高于對照組（75.61%，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 內皮功能

治療前，兩組血清NO、ET-1及CGRP水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清NO、CGRP水平均高于治療前（P＜0.05），且研究組高于對照組（P＜0.05）；兩組血清ET-1水平均降低（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組內皮功能比較 ±s

表3 兩組內皮功能比較 ±s

NO：一氧化氮；ET-1：內皮素-1；CGRP：降鈣素基因相關肽

組別NO（mmol/L） ET-1（ng/L） CGRP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41） 38.15±5.02 56.72±6.35a 70.26±10.48 55.41±6.05a 31.52±4.28 45.48±5.36a研究組（n=43） 37.98±5.14 65.94±7.14a 70.08±10.32 46.25±5.17a 31.17±4.36 57.38±6.14a t值 0.153 6.243 0.079 7.472 0.371 9.444 P值 0.879 ＜0.001 0.937 ＜0.001 0.712 ＜0.001

2.4 不良反應發生情況

兩組患者治療后的血尿、肝腎功能檢查結果均處于正常范圍，患者均未出現癥狀性顱內出血、皮膚及牙齦等其他部位嚴重出血情況，心率、血壓及心電圖無顯著變化。

3 討論

我國腦梗死的發病率呈逐年上升趨勢，多發于高血壓、糖尿病等中老年人群。腦梗死后患者易發生肢體運動障礙，且常伴有心慌心悸，嚴重影響患者的生活質量［12-13］。因此，如何提高腦梗死患者的臨床療效、改善患者病情與預后成為目前臨床研究的重點問題。腦梗死病因較為復雜，且其分型不同，臨床使用靜脈溶栓治療后能立即緩解患者的臨床癥狀，但24h內仍有部分患者的神經功能缺損程度會再次加重［14］。抗凝與溶栓治療可疏通腦梗死患者阻塞的腦血管，改善其局部供血，防止繼發腦損傷，進而改善患者預后［15］。阿加曲班為新型直接凝血酶抑制劑，具有起效快、半衰期短，無免疫原性的特點，可有效選擇并可逆結合凝血酶催化活性位點，并直接抑制凝血酶以發揮抗凝作用［16-17］。研究指出［18］，凝血酶可介導血管損傷，促進微血管血栓形成。狄美琪等［19］研究顯示，阿加曲班可通過改善凝血功能，以改善急性腦梗死患者的神經功能。費娜等［20］研究顯示，阿加曲班在急性腦梗死患者中療效確切，可顯著緩解患者的神經功能缺損程度。

NIHSS是臨床評估急性腦梗死患者神經功能缺損的量表，為評估患者神經功能障礙程度的常用工具。本研究中，治療后，兩組NIHSS評分均降低（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05），提示在腦梗死常規治療基礎上聯合阿加曲班可有效降低患者神經功能損傷程度。阿加曲班可逆性結合凝血酶催化位點，抗血栓過程中無需輔助因子，可直接抑制凝血酶催化、誘導反應以發揮抗凝血作用，且阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性。此外，阿加曲班注射劑可抑制腦梗死患者凝血酶誘導的血小板聚集和炎癥因子釋放，以抑制血栓形成，顯著改善患者頭暈、嘔吐、意識障礙等神經癥狀［21-22］。本研究中，研究組治療總有效率（95.35%）高于對照組（75.61%，P＜0.05），提示在腦梗死常規治療基礎上聯合阿加曲班可有效改善腦梗死患者腦血流供應，防止加重患者神經功能損傷。內皮功能損傷是導致腦梗死患者發病的一個重要誘發因素，NO、ET-1、CGRP為典型的內皮功能指標［23］。NO為體內重要的舒血管因子。ET-1為縮血管物質，在體內作用效果最強且持續時間最久，研究顯示腦梗死患者血管內皮損傷程度與ET-1水平呈正比。CGRP為新發現的強舒血管活性物質，可增加血流量與正性肌力［24］。本研究通過檢測該類指標水平以明確阿加曲班對腦梗死患者內皮功能的干預情況，結果顯示，治療后研究組血清ET-1、NO、CGRP水平改善情況均優于對照組（P＜0.05），提示在腦梗死常規治療基礎上聯合阿加曲班可促進急性腦梗死患者內皮功能恢復。研究發現，阿加曲班可促進腦梗死患者內皮功能恢復，從而抑制內皮損傷進一步發展［25］。此外，本研究中，兩組患者治療期間均未出現出血性腦梗死與其他部位嚴重出血，提示在腦梗死常規治療基礎上聯合阿加曲班未增加機體不良反應，患者發生出血的風險較低。

綜上所述，在腦梗死常規治療基礎上聯合阿加曲班可有效降低腦梗死后患者神經功能缺損程度，改善內皮功能損傷，顯著提高臨床療效，且未增加不良反應發生情況，安全性高，可作為臨床治療腦梗死患者的可選方案之一。然而，本研究也存在一定局限性，如納入樣本量較小，研究結論可能存在偏倚，未來應加大樣本量進行更深入的研究。