貝利尤單抗治療重型IV、IV+V及V型狼瘡性腎炎的有效性及安全性分析

張曉楓,陳 琳,馬秋玲,蘇雅靜,劉景文,石慧慧,王瑞強*

0 引言

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫性疾病,主要特點是全身多系統和器官受累,反復復發和緩解,體內有豐富的自身抗體[1-2]。狼瘡性腎炎(Lupus nephritis,LN)是SLE最嚴重的器官表現之一。目前,經標準治療(定義為免疫抑制劑聯合糖皮質激素)的LN患者,僅有10%～40%達到疾病緩解,30%以上進展至終末期腎臟病[3-5]。IV型LN是腎活檢中最常見和嚴重的病理類型,IV、IV+V和V型LN的長期預后較差[6-7]。因此,尋找有效、安全的治療藥物對于IV、IV+V和V型LN患者至關重要。

既往研究表明,B細胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)在LN中過度表達,且與疾病活動相關[8]。貝利尤單抗是一種重組人免疫球蛋白G1λ單克隆抗體,通過抑制可溶性BAFF的生物活性抑制B細胞的增殖分化[9]。一項3期多中心隨機對照試驗顯示,貝利尤單抗治療LN療效良好[10-11],然而,該研究中,常規治療只包括糖皮質激素聯合霉酚酸酯及糖皮質激素聯合環磷酰胺兩種,未將糖皮質激素聯合他克莫司以及糖皮質激素聯合他克莫司、霉酚酸酯的治療方案考慮在內。有研究顯示,糖皮質激素聯合他克莫司以及糖皮質激素聯合他克莫司、霉酚酸酯的治療方案可有效改善中國LN患者的疾病緩解[12-13]。本研究旨在評估貝利尤單抗聯合常規治療(尤其是糖皮質激素聯合他克莫司或/和霉酚酸酯)對重型IV、IV+V和V型LN的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組 回顧性收集2019年1月至2022年4月在鄭州大學第一附屬醫院接受常規治療(治療方案:①糖皮質激素聯合他克莫司;②糖皮質激素聯合他克莫司及霉酚酸酯;③糖皮質激素聯合霉酚酸酯)的患者作為對照組,選擇接受貝利尤單抗聯合常規治療的重型IV、IV+V和V型LN患者作為治療組,以常規治療、病理類型為匹配條件,治療組和對照組以1∶2比例匹配。納入標準:①年齡≥16歲;②符合2019年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會SLE分類標準;③基線時SLE疾病活動指數2000(SLE Disease Activity Index 2000,SLEDAI-2K)評分≥6,抗核抗體滴度≥1∶80或抗雙鏈DNA抗體陽性;④ 24小時尿總蛋白(24 hour total urinary protein,24h-UTP)≥1.0 g;⑤腎活檢符合國際腎臟病學會病理分類的IV、IV+V和V型,存在活動性病變且慢性化指數≤3;⑥隨訪24周。排除標準:①懷孕或哺乳期患者;②既往1年內使用過B細胞療法(包括利妥昔單抗);③嚴重感染;④嚴重活動性中樞神經系統狼瘡。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準(2021-KY-0733)。

1.2 治療方案 通過回顧性收集并歸納如下:患者在第1天(基線)、第14天、第28天及此后每28天接受貝利尤單抗(10 mg/kg)靜脈注射。甲基強的松龍可作為脈沖式靜脈注射(0.5 g/d),持續3 d,然后口服強的松[0.6～1.0 mg/(kg·d)],最大劑量為60 mg/d,持續4周,12～24周內逐漸減至10 mg。甲基強的松龍脈沖治療后,可使用霉酚酸酯(1.0～1.5 g/d)和他克莫司(2.0～3.0 mg/d)并分2次給藥(根據血藥濃度調整劑量)。

1.3 治療反應 主要終點是24周時獲得完全緩解(Complete remission,CR)。CR定義為24 h-UTP<0.5 g,血清白蛋白(Albumin,ALB)≥35 g/L,血清肌酐(Serum creatinine,SCr)正常或升高不超過基礎值的10%。部分緩解(Partial remission,PR)定義為24h-UTP較基線值下降> 50%且<3.0 g,ALB>30 g/L,SCr升高不超過基礎值的10%。次要療效評估指標包括24h-UTP、ALB、SCr、估算腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)(基于慢性腎臟病流行病學協作方程)、SLEDAI-2K評分、補體C3、補體C4和抗雙鏈DNA抗體等。難治性狼瘡性腎炎定義為既往采用激素聯合免疫抑制劑包括環磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司治療6個月以上仍未獲得PR[14-15]。

1.4 安全評估 在隨訪期間,記錄患者皰疹、上呼吸道感染、肺部感染、泌尿系統感染、皮膚真菌感染、血壓升高、腹瀉、血糖升高、嚴重痤瘡、皮膚紫紋、肌無力等不良事件(Adverse events,AEs)。血壓升高定義為既往無高血壓,隨訪期間出現血壓≥140/90 mmHg[16]。血糖升高定義為既往無糖尿病,隨訪期間出現空腹血糖≥7 mmol/L或葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h后血糖≥11.1 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%[17]。

2 結果

2.1 基線資料 共納入81例患者,治療組27例,對照組54例。治療組:女22例 (81.5%),年齡27.0(22.0,33.0)歲,病程1.0(0,20.0)個月。對照組:女46例 (85.2%),年齡25.0(21.0,35.3)歲,病程0.5(0,2.0)個月。治療組和對照組中糖皮質激素聯合他克莫司、糖皮質激素聯合他克莫司及霉酚酸酯、糖皮質激素聯合霉酚酸酯在常規治療中分別占37.0%、44.5%和18.5%。兩組基線參數差異無統計學意義,具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2 主要終點 在24周內,治療組和對照組的臨床指標較基線的百分比變化如圖1A、1B、1C。在24周時,治療組的CR率顯著高于對照組(48.1%vs.25.9%,χ2=4.000,P=0.046)。在24周時,治療組的24h-UTP顯著低于對照組(Z=-2.269,P=0.023),組間ALB和SCr差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 在24周內治療組和對照組的臨床指標較基線的百分比變化

2.3 亞組分析 根據常規治療中有無他克莫司,將常規治療分為他克莫司亞組(糖皮質激素聯合他克莫司或/和霉酚酸酯)和霉酚酸酯亞組(糖皮質激素聯合霉酚酸酯)。亞組分析結果顯示,治療組中他克莫司亞組的CR率顯著高于對照組中他克莫司亞組(χ2=5.511,P=0.019),霉酚酸酯亞組的CR與對照組的霉酚酸酯亞組差異無統計學意義(圖2)。病理類型中,治療組與對照組的IV型(50.0%vs.29.2%)、IV+V型(46.2%vs.23.2%)及V型(50.0%vs.25.0%)的CR率差異無統計學意義(P>0.05)(圖3)。

圖2 24周時治療組與對照組的不同治療亞組之間完全緩解率的比較

圖3 24周時治療組與對照組的不同病理類型之間的完全緩解率的比較

2.4 免疫指標改善 在24周內,治療組和對照組的免疫指標較基線的百分比變化如圖4A、4B。在24周時,治療組和對照組補體C3、C4差異無統計學意義(P>0.05)。治療組和對照組的SLEDAI-2K評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療組和對照組抗dsDNA抗體陽性率分別從40.7%、53.7%降至14.8%、11.1%,兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

圖4 24周內治療組和對照組的免疫指標變化的比較

2.5 糖皮質激素劑量 治療組的糖皮質激素起始劑量顯著低于對照組[30.0(25.0,30.0)mgvs.30.0(30.0,60.0)mg,Z=-2.046,P=0.041]。在24周時,治療組的糖皮質激素累積劑量顯著低于對照組[3 290.0(2 395.0,4 680.0) mgvs.5 028.8(4 017.5,7 605.0)mg,Z=-4.043,P<0.001]。

2.6 AEs 治療組與對照組的AEs發生率差異無統計學意義(29.6%vs.35.2%,P>0.05)(表2)。對照組的血糖升高、痤瘡、皮膚紫紋和肌無力的總發生率顯著高于治療組(χ2=4.121,P=0.042)。

表2 治療組和對照組AEs比較

3 討論

本研究顯示,治療組的CR率顯著高于對照組,貝利尤單抗聯合常規治療可顯著減少24 h-UTP,并降低糖皮質激素累積劑量,表明貝利尤單抗可以有效改善重型LN患者的腎臟應答且具有激素保留作用。貝利尤單抗作為一種新型的生物制劑,可有效控制LN,促進疾病緩解[18-19]。本研究的CR率略高于Furie等[10]的研究,這可能與以下因素有關:①本研究治療方案為貝利尤單抗聯合糖皮質激素、他克莫司或/和霉酚酸酯,而Furie等[10]研究的治療方案為貝利尤單抗聯合糖皮質激素及環磷酰胺,多項研究表明,糖皮質激素聯合他克莫司或/和霉酚酸酯的療效優于糖皮質激素聯合環磷酰胺[12-13];②本研究納入患者均為中國漢族人,Furie等[10]研究顯示,與黑色人種相比,貝利尤單抗對非黑色人種具有較好的治療效果。

亞組分析顯示,治療組的他克莫司亞組的CR率顯著高于對照組的他克莫司亞組,表明貝利尤單抗與糖皮質激素、他克莫司和/或霉酚酸酯的聯合治療提高了患者的疾病緩解率。在SLE中,除了B細胞外,T細胞在疾病活動中也起著重要作用[20]。Milln等[21]報道,他克莫司可以通過抑制鈣調磷酸酶NFAT途徑的激活來抑制T細胞的活化增殖,從而抑制IL-2的產生。貝利尤單抗的BAFF中和作用可以阻斷作為SLE患者Treg/Th17失衡的自我放大環的IL-21-mTORIL-21軸,使血清中IL-2的水平下降[22]。既往研究表明,嘗試阻斷IL-2或其下游信號通路可以實現自身免疫性疾病的臨床改善[22]。因此,他克莫司和貝利尤單抗聯合療法有望在SLE患者中發揮優勢。本研究中,治療組的霉酚酸酯亞組的CR率與對照組相當,這一發現與Furie等[10]研究中觀察到的結果并不一致。此外,在治療組的霉酚酸酯亞組中,33.3%的患者在加入本研究前是難治性LN患者,經過24周的隨訪后,他們均未獲得CR,提示貝利尤單抗與糖皮質激素和霉酚酸酯聯合治療難治性LN時療效欠佳。病理類型中,治療組與對照組的IV型、IV+V型及V型的CR率差異無統計學意義,這可能與本研究樣本量較小有關。

本研究中,兩組血清學改善差異無統計學意義,這與Furie等[10]研究不一致,產生差異的原因可能與隨訪時間較短有關。貝利尤單抗在疾病改善前存在潛伏期,在SLE中大多數患者B細胞上的BAFF受體被占據,加上BAFF從BAFF受體上解離緩慢,導致必須克服BAFF與BAFF受體的緊密、持久結合,才能降低BAFF的生物活性[23]。另一方面,糖皮質激素可通過抑制促炎癥細胞因子(干擾素γ、TNFα、IL-1等)來抑制疾病進程[24]。在對照組,糖皮質激素的起始劑量較高,可能促進了患者早期的腎臟緩解。因此,早期評估和停止治療可能低估了由此帶來的延遲臨床改善。

治療組的糖皮質激素初始劑量和累積劑量均顯著低于對照組,表明貝利尤單抗可減少糖皮質激素的使用劑量。高劑量的糖皮質激素對患者具有嚴重的藥理毒性,如血糖升高、感染和股骨頭壞死等。在疾病控制穩定時迅速減少糖皮質激素的劑量至關重要[15,25],即使糖皮質激素的小幅度增加也顯示出明顯毒性,Al Sawah等[26]的研究顯示,潑尼松維持劑量僅增加1 mg/d,器官損傷的風險就會增加2.8%。因此某種程度上,貝利尤單抗的加入可使糖皮質激素劑量隨療效改善迅速減少,避免藥物毒性長期作用導致器官損傷。

治療組與對照組的AEs發生率差異無統計學意義,然而在治療組中,最常見的AEs是帶狀皰疹,與Furie等[10]研究中最常見的AEs為上呼吸道感染的結果不一致。這可能是因為皰疹病毒感染受種族因素影響[27],其在非白種人中更常見。此外,在對照組,24周的隨訪時間內出現4例血糖升高、3例嚴重痤瘡、2例皮膚紫紋和1例肌無力,而治療組中未觀察到糖皮質激素相關AEs的發生。在治療組,3例既往應用中高劑量糖皮質激素出現股骨頭壞死的患者在接受貝利尤單抗給藥后,實現了小劑量糖皮質激素起始并快速減量,提示貝利尤單抗作為附加療法,可以通過減少糖皮質激素劑量降低感染風險,且貝利尤單抗對于使用糖皮質激素出現威脅生命的AEs的患者,可能是一個不錯的選擇。此外,與糖皮質激素長期應用造成器官損害不同,既往研究顯示,貝利尤單抗所致的AEs在0.5～1年后逐漸穩定或減少[28],無需擔憂長期應用貝利尤單抗的藥理毒性。

然而,本研究的樣本量較小,隨訪時間有限,無法進一步研究貝利尤單抗治療LN的長期療效。其次,納入研究的患者均為中國人,需要進一步觀察貝利尤單抗聯合常規治療在其他種族中的療效和安全性。

綜上所述,貝利尤單抗能夠使24h-UTP、糖皮質激素起始劑量及累積劑量降低。貝利尤單抗與糖皮質激素、他克莫司或/和霉酚酸酯的聯合使用顯示其療效良好。此外,貝利尤單抗的耐受性良好。貝利尤單抗與糖皮質激素、他克莫司或/和霉酚酸酯聯合使用在治療重型IV、IV+V型及V型LN方面具有潛在的應用前景。