基于肝主衛氣理論淺談晝夜節律紊亂共病肥胖的發病機制*

苗嘉芮 于 悅 孫曉萌 樊 旭

1.遼寧中醫藥大學研究生學院 (遼寧 沈陽,110032) 2.遼寧中醫藥大學杏林學院 3.遼寧中醫藥大學針灸推拿學院 4.遼寧中醫藥大學中西醫結合學院

現代社會中,熬夜、輪班等成為人體晝夜節律紊亂的主要誘因。晝夜節律對生理和行為影響過程調節可以表現在很多方面,長時間睡眠障礙引起的晝夜節律紊亂可導致許多疾病的發生。基于大量前期研究發現肝與晝夜節律紊亂聯系緊密[1-4],因此本文通過發現晝夜節律紊亂的中醫病機與其西醫分子生物學機制的相似關系,提出“肝-衛氣-自主神經系統”特性相似理論,將類似中醫衛氣理論的自主神經系統作為連接中樞生物鐘系統和外周生物鐘系統的橋梁,探討晝夜節律紊亂影響自主神經系統失衡,從而產生肝糖脂代謝異常導致肥胖的發病機制,為從肝論治晝夜節律紊亂共病肥胖提供理論基礎,也為臨床通過刺激自主神經系統(如針刺治療方法)改善晝夜節律紊亂共病肥胖提供新思路。

1 晝夜節律紊亂共病肥胖的中醫病機特點

1.1 基于肝的生理功能探討晝夜節律紊亂與肥胖的關系 《素問·八正神明論》提出:“血氣者,人之神”。中醫理論表明肝氣血充盛,魂安于臟則夜寐;若肝氣血不足,魂失于臟則夜寤。故肝藏血、血舍魂是“夜臥而寐、晝動而寤”自主節律的物質基礎。“肝主疏泄”是形成“晝氣動于諸經”、“夜血歸于臟腑”自主節律的功能形式,即肝通過晝疏泄氣血于目及四肢百骸,夜疏泄氣血歸于臟腑。故人之“晝精夜瞑”生理狀態的節律性與肝的生理功能關系密切。肝通過調節功能調控人體晝夜節律,為肝自主節律,即“晝則魂游于目受血而能視,夜則魂歸于肝而能寐”的節律性。此外,當功能失調時,除了擾亂晝夜節律外,還能影響脾胃運化功能,使機體氣機不暢、脾失健運、膏脂內聚。因此,晝夜節律紊亂共病肥胖的病機主要是肝失疏泄、脾失健運、痰濕內生。但當機體處于肥胖狀態時,又會影響中樞或外周生物鐘基因的表達[5],從而導致晝夜節律紊亂,因此臨床上常出現晝夜節律紊亂與肥胖共病的現象。

1.2 基于衛氣的運行探討晝夜節律紊亂與肥胖的關系 《靈樞·大惑論》日:“夫衛氣者,晝日常行于陽,夜行于陰,故陽氣盡則臥,陰氣盡則寤”。《靈樞·衛氣行》日:“故衛氣之行,一日一夜五十周于身,晝日行于陽二十五周,夜行于陰二十五周,周于五臟。是故平旦陰盡,陽氣出于目,目張……”說明“晝行于陽,夜行于陰”的衛氣運行規律與人的睡眠晝夜習慣相一致。又因《靈樞·衛氣失常》中曰:“衛氣之留于腹中,蓄積不行,菀蘊不得常所,使人支脅胃中滿……”、“黃帝曰:何以度知其肥瘦?伯高曰:人有肥、有膏、有肉。”可見,早在《內經》中就已提出衛氣失常與肥胖的關系。由此可推出衛氣循行的異常可能是晝夜節律紊亂引起肥胖的潛在因素。

1.3 基于肝主衛氣理論探討晝夜節律紊亂與肥胖的關系 肝主衛氣的生成。《靈樞·營衛生會》“衛出于下焦”。《醫學衷中參西錄》中云 :“肝為腎行其氣”,“人之元氣,根基于腎,而萌芽于肝”。可見,腎中精氣的布化有賴于肝的升發。又因《靈樞·經脈別論》曰 :“食氣入胃,散精于肝”,因此先天之精(腎中精氣)與后天之精(水谷精微物質)在肝的氣化作用下皆可形成衛氣。肝為將軍之官主導衛氣的生成,衛氣的慓悍滑利之性又與肝的氣化作用密切相關。

肝主衛氣的升發。衛氣屬于人體的陽氣,白晝衛氣運行始于目,散于四肢皮肉之六陽經,夜間衛氣從足少陰腎入于五臟,而后歸于目[6]。《靈樞·衛氣行》記載:“是故平旦陰盡,陽氣出于目,目張則氣上行于頭,循項下足太陽……”,“其散者,別于目銳,下手太陽……下足少陽……上循手少陽……注足陽明以下行……下手陽明”,“其至于足也,入足心,出內踝,下行陰分,復合于目,故為一周”,“……其始入于陰,常從足少陰注于腎,腎注于心,心注于肺,肺注于肝,肝注于脾,脾復注于腎為周”,描述了衛氣晝夜的循行分布。肝主疏泄氣機,開竅于目,因此白晝衛氣循行體表由目發端。肝主升主動,可將人體陽氣通過三焦輸送到脾胃而生成衛氣,可見,衛氣的生成與輸布皆依賴肝的生理特性,故肝主宰衛氣。

衛氣的晝夜循行規律可主導睡眠。又因肝主衛氣,故肝與睡眠也存在一定的關系。另外,肝主疏泄功能失常還可影響脾胃運化功能,引起機體代謝失衡,痰濕內生導致肥胖。因此,機體肝臟的生理功能失常會影響衛氣的生成與輸布,從而產生睡眠障礙與肥胖共病。

2 從肝論治晝夜節律紊亂共病肥胖的現代醫學基礎是自主神經系統

通過查閱經典古籍和現代文獻,發現“肝者,將軍之官”(《內經》)與“肝者,捍也”(《明堂五臟論》)對肝的描述與衛氣慓悍滑利之性相似,肝位居于下焦與“衛出于下焦”(《靈樞·營衛生會》)相吻合,“食氣入胃,散精于肝”(《靈樞·經脈別論》)與由水谷精微化生的衛氣來源相同。可見,中醫的肝與衛氣的特性相似,之間可能存在聯系。上述可知,衛氣失調對晝夜節律具有影響作用,因此晝夜節律紊亂共病肥胖的發病機制可能是通過肝的生理特性影響衛氣的運行所產生。此外,專家學者通過研究神經與血管伴行的解剖結構,彌補了神經系統在中醫理論中的空缺,提出中醫衛氣與西醫神經系統的功能的相關性[7]。自主神經系統是下丘腦視交叉上核(SCN)在相移誘導光照后引起周圍生理立即重置的重要通道[8]。可見,從現代醫學角度分析,衛氣的日節律可能是通過自主神經調節中樞及外周相關生物鐘系統而產生的晝夜節律,從而影響外周組織器官本身的代謝功能產生肥胖。

3 自主神經系統調節晝夜節律紊亂共病肥胖的分子生物學機制

3.1 自主神經系統影響肝臟生物鐘基因的表達 視網膜神經節細胞將外界光信號傳遞到SCN,使SCN的神經活動產生與光暗周期同步的晝夜節律[9]。SCN介導的精氨酸加壓素的分泌對下丘腦室旁核(PVN)神經元放電起重要作用[10]。Luiten PG[11]發現孤束核(NTS)與PVN之間存在相互影響,他們之間具有雙向投射作用。因此,晝夜節律變化的影響可同時影響PVN和NTS。研究發現,交感神經和副交感神經都有明顯的晝夜節律[12],且光通過SCN誘導交感神經興奮和迷走神經抑制[13]。王占樂等[14]也發現睡眠障礙的病理狀態下可抑制副交感神經、激活交感神經。此外,研究發現PVN的前自主神經元存在于下丘腦迷走神經運動核和脊髓交感節前運動神經元的工作區域[15],進一步證明了晝夜節律與自主神經系統存在一定的聯系。Andries Kalsbeek等[16]提出自主神經與下丘腦發出的神經內分泌并不是兩個獨立的生理過程,它們似乎是一個綜合監管系統。因此,將自主神經系統與神經內分泌系統相結合,共同探討自主神經通過影響體內激素的水平來調節肝臟代謝的機制。

3.1.1 PVN-交感神經-肝生物鐘基因通路 PVN接收來自下丘腦SCN上視網膜感光細胞的信號[15],受光照影響的PVN已被確定為主要交感神經前運動核[17],可調節嚙齒類動物肝臟功能以及褪黑激素合成[18]。已有研究表明光照使PVN通過精胺酸血管加壓素(AVP)和催產素(OT)激活脊髓胸腰段的中間帶外側核(IML)交感神經節前神經元[19]。脊髓內IML投射到頸上神經節(SCG)到達松果體[16]。在黑暗中,松果體交感神經末梢釋放去甲腎上腺素,激活N-乙酰基轉移酶(NAT),從而促進褪黑素的合成[20]。而夜間褪黑素含量增多對交感神經形成負反饋調節,對交感神經產生抑制作用[21]。與此同時,受到來自SCN的去甲腎上腺素能控制的時鐘基因Per1在松果體中有節奏地表達,盡管松果體內的時鐘基因的作用尚未完全闡明,但已有研究提出松果體內的時鐘基因參與褪黑素生物合成是通過NAT的表達完成的[22]。有趣的是,時鐘基因Per1在嚙齒類動物松果體中有節奏地表達,在SCN的去甲腎上腺素能控制下,與調節褪黑激素合成的基因相同[23]。由于中樞與外周生物鐘的同步振蕩,褪黑素的變化也隨之影響外周生物鐘的表達。因此,交感神經對晝夜節律的作用可能通過PVN-交感神經-褪黑素-肝臟生物鐘基因的通路進行調控。

3.1.2 NTS-迷走神經-肝生物鐘基因通路 NTS是內臟的初級中樞和反射中樞,外周內臟迷走神經傳入纖維到達NTS后[24],再由迷走神經背側核(DMV)發出迷走神經傳出纖維調控內臟生理功能。研究表明,迷走神經可使快速眼動睡眠期的次數增加和時間延長,改善夜間睡眠質量[25],但其機制不清,有待進一步探討。Wang等[26]在動物實驗中發現經皮迷走神經刺激可增加褪黑素的大量分泌。Liu等[27]發現褪黑素對雞肝臟時鐘基因節律的影響中起關鍵作用。因此,迷走神經對晝夜節律的作用可能通過NTS-迷走神經-褪黑素-肝臟生物鐘基因的通路進行調控。

3.2 肝臟生物鐘基因的表達影響肝臟糖脂代謝

3.2.1 肝臟生物鐘基因的表達對肝臟糖代謝的影響 肝臟是機體糖代謝途徑的主要場所。研究表明切除交感神經的大鼠血糖無變化,可見血糖水平的增加是通過交感神經系統實現的[28],進一步說明交感神經系統可影響肝臟糖代謝,其機制可能通過肝臟生物鐘基因作為中繼站。肝臟時鐘基因對代謝產生一定的影響,有證據表明生物鐘基因Per1可依賴PI3K-Akt通路調控糖酵解[29]。生物鐘核心環路分子缺失Bmal1基因的小鼠體內葡萄糖的晝夜節律紊亂,并且該小鼠肝臟中糖異生作用喪失[30]。小鼠肝臟中的Cry1基因可降低血糖濃度,增強胰島素的敏感性[31]。此外,肝臟中過氧化物酶體增殖激活受體γ共激活劑1α(PGC-1α)也與胰島素抵抗相關。王慧婷等[32]提出PGC-1α是機體內胰島素調節血糖穩態的關鍵媒介分子。張偉[33]發現斑馬魚肝臟PGC-1α的轉錄具有明顯的振蕩,PGC-1α與Bmal1和Clock1呈正相關,與Cry1呈負相關。因此,肝臟生物鐘基因可調節肝臟糖代謝。

3.2.2 肝臟生物鐘基因的表達對肝臟脂代謝的影響 肝臟主要通過調節脂肪酸氧化和脂蛋白含量來參與脂質代謝[34]。研究發現時鐘基因可影響血液中甘油三酯以及膽固醇的水平[35]。與肝臟脂代謝密切相關的基因主要有肝臟Clock、Bmal1、Per、Rev-Erbα等基因。高文康等[36]提出小鼠Clock基因突變可影響肝臟脂質的代謝。Clock基因損壞的大鼠可影響相關脂代謝基因的表達,從而導致肝臟脂代謝產物的聚集[37]。小鼠體內BMAL1基因也可調節脂肪的合成、分解、儲存及利用。敲除Bmal1基因的小鼠甘油三酯和游離脂肪酸水平增加[38]。Per基因也參與調節脂質代謝,如缺失Per1或Per2基因的小鼠血漿中甘油三酯水平下降[39]。此外,肝臟Rev-Erbα基因在調控脂類代謝和生成中也發揮重要作用[40],肝臟中缺失Rev-Erbα的小鼠脂肪肝發生率增加[41]。由此可見,肝臟外周生物鐘基因突變可影響脂肪酸、甘油三酯及膽固醇的水平,從而導致機體晝夜節律紊亂。

3.3 肝臟糖脂代謝失常可導致機體肥胖

3.3.1 生長軸失調是引起晝夜節律紊亂共病肥胖肝臟糖脂代謝異常的關鍵因素 下丘腦-GH-IGF-1軸被稱作生長軸,主要作用是調控機體組織器官的生長發育。生長激素(GH)能夠刺激肝臟分泌類胰島素生長因子1(IGF-1),而過多的IGF-1對GH的分泌又產生負反饋作用[43]。既往研究發現生長軸與IGF-1都具有晝夜節律性[43],其生長激素的分泌呈現脈沖式波動[44]。因此,下丘腦-GH-IGF-1軸與晝夜節律密切相關。研究還發現,年齡、性別和肥胖是GH分泌的主要決定因素[45],說明生長軸與肥胖也有相關性。Maccario等[46]發現在肥胖人群中,GH與IGF-I水平都有下降,由此為從生長軸入手研究晝夜節律紊亂導致的肥胖病提供了依據。

3.3.2 晝夜節律紊亂共病肥胖肝臟糖脂代謝相關的信號通路及下游因子 肝臟中的IGF-1可直接介導的信號轉導激活PI3K/Akt和Ras-MAPK信號通路[47],或入血后與脂聯素(APN)相互作用,間接激活AMPK信號通路[48],從而影響肝臟糖脂代謝。mTOR是PI3K/Akt的下游信號因子,活化的AKT可激活mTOR,調節機體的脂代謝[49]。MAPK激活ERK會轉位進入細胞核,ERK對mTOR具有正向調節作用[50]。研究還發現AMPK可通過促進mTORC1的磷酸化水平,降低mTORC1含量,減少肝臟內脂質積聚[51]。由此可見,IGF-1-PI3K-Akt、IGF-1-MAPK、AdipoR2-AMPK三條信號通路可共同調控下游因子mTOR,從而影響肝臟的脂代謝功能導致肥胖。此外,肝臟的糖代謝功能主要由PI3K/Akt信號通路調控。FoxO1是PI3K/Akt信號通路調控糖異生的主要下游因子。肝臟中FoxO1蛋白主要參與糖異生的過程[52],可維持胰島素的穩態和抑制葡萄糖生成,而FoxO1蛋白功能失調被認為是糖尿病的發病機制之一[53]。

4 小結

生物鐘節律紊亂可引起肝臟代謝失常導致肥胖,本文基于肝主衛氣的中醫理論,根據衛氣與自主神經系統功能上的相似性,以自主神經系統為連接中樞生物鐘與外周生物鐘的樞紐,以機體代謝主要場所西醫的肝臟為研究靶點,論證了晝夜節律紊亂-自主神經系統-肝臟生物鐘基因-肝臟糖脂代謝路徑-肥胖的發病機制,但晝夜節律紊亂和肥胖病的發生相對復雜,該路徑可能不是調節晝夜節律紊亂共病肥胖的唯一路徑,其他相關通路的研究有待進一步探索。