中醫藥治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展*

隆曉榮 袁 寧 陶 然 曹楊港 胡 錦 譚利婷 陳瑋鈺 毛德文

1.廣西中醫藥大學第一臨床醫學院 (廣西 南寧,530001) 2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科

2020年國際專家發表共識,提出將非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)更名為代謝相關脂肪性肝病(MAFLD),MAFLD需要在基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝,同時滿足以下三項條件之一:超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙,才能定義為代謝相關脂肪性肝病[1]。近年來,其患病率在我國高達25%,已經超過了歐美地區的一些發達國家,成為我國第一大慢性肝病,并且是健康體檢肝臟生物化學指標異常的首要原因,該疾病最重要的危險因素是肥胖和代謝綜合征[2]。如果得不到有效診治,會發展成脂肪性質的肝炎、肝纖維化以及肝硬化,甚至引起嚴重的肝衰竭。目前全球有1/4的成年人患有NAFLD[3],已成為全球公認的第一大慢性肝病,在很多國家已達到流行病的程度。相比于現代醫學,中醫藥在護肝降酶、改善肝功能方面臨床療效確切。因此,本文對近年來中醫藥治療NAFLD的最新研究進展進行綜述,為NAFLD的進一步臨床治療提供參考。

1 NAFLD的病名及病因病機

目前已將脂肪性肝病的中醫病名定義為“肝癖”[4]。《難經·五十六難》云:“肝之積,名曰肥氣”。“肥氣”一詞其文解釋為:“以其似覆杯突出,如肉肥盛之狀,故名肥氣”。系指體內肥脂之氣過多地蓄積于肝臟。中醫各家認為NAFLD的病因多與飲食所傷,素體肥胖或情志不遂等密切相關,外感六淫或因氣滯、痰凝、血瘀等也會導致體內氣機不暢,影響氣血運行,各種病理因素沉積進而導致各種肝臟疾病的發生。

目前普遍認為NAFLD病位在肝,與脾關系最為密切,NAFLD早期的病機屬各種原因導致肝失疏泄,脾失健運,后遷延不愈,臟腑功能失調,食而不運,以致濕熱或痰濕瘀血結于脅下而使病情進一步加重,正氣不足,以氣滯血瘀為主要病機。針對NAFLD的病機研究,各個醫家的意見又并非一致。劉晏[5]等認為NAFLD病因當為濕盛為主,病機當以脾虛為主,提出了健脾利濕之法,在此基礎上以化痰、活血化瘀、補腎等法治療該病。穆杰等[6]認為肝氣郁結是NAFLD的最初發病機制,后因過食肥甘厚味之品,易生痰濕而致。謝晶日教授[7]認為肝郁脾虛、痰瘀互結、濕濁內停是NAFLD的基本病機,以肝郁脾虛為其根本,若脾胃升降運化失職,加上肝失疏泄條達,可致氣機壅滯,氣血不暢,瘀血內生,癥瘕形成。馬麗教授[8]將NAFLD病機歸為“本虛標實”,肝、脾、腎虧虛為本,痰、濕、熱、瘀為標,治療上多以清熱化痰、活血利水為主,以益氣健脾為輔,并配合行為及心理疏導,標本兼治。吳耀南教授[9]認為“陽氣窒閉,濁陰凝痞”高度概括了NAFLD的病因病機,肝體陰而用陽,若肝體失用,疏泄失司,使得痰濁、血瘀等病理產物堆積而成濁毒,進而損害肝體。肝失疏泄,精微不布,聚濕生痰,痰濕蘊而化熱生瘀,終致濁、瘀、痰、濕壅于肝臟,發為NAFLD。薛敬東教授[10]的濁毒理論認為濁毒為脂膏精微物質和機體代謝產物過度蓄積日久轉化為可對人體臟腑經絡及氣血津液造成損害的一類致病因素,NAFLD可由此發展。胡義楊教授[11]治療NAFLD以痰瘀互結為基本病機,遂提出祛痰濕、化瘀結的基本治則,從而創建健脾活血方與祛濕化瘀方兩大方藥,根據其獨到的藥物配伍應用,取得了療效。

2 NAFLD的辨證分型

辨證論治和整體觀念是中醫藥治療疾病的優勢,據統計[12],發現NAFLD有10個證型較為常見,分別為:痰瘀互結證、痰濕內阻證、肝郁脾虛證、痰濕瘀阻證、濕熱蘊結證、肝郁氣滯證、肝腎陰虛證、肝膽濕熱證、脾虛濕勝證、脾虛痰濕證。2017年中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會擬定的專家共識指出,NAFLD可分為肝郁脾虛、痰濁內阻、濕熱蘊結、痰瘀互結等證型[13]。

中醫辨證分型存在一定程度的主觀性,其辨證論治也與醫者治療切入點密切相關,這也是目前脂肪肝辨證分型還未做到統一準確的原因。關于癥候客觀化,很多醫者對此作出了研究分析。張婷[14]等利用瞬時彈性成像技術(Fibro Scan),通過無創性檢測肝臟實質硬度,間接反映肝纖維化、肝硬變的程度,證明了脂肪肝程度在中醫臨床分型中具有如下特點:肝郁氣滯證<肝郁脾虛證<痰濕內阻證<濕熱蘊結證<痰瘀互結型,由此可見,影像學檢查同樣符合臨床實際分型。張媛[15]等利用UA、GLU等檢驗指標對150例非酒精性脂肪肝患者進行分析研究,結果證明通過對中醫證型分析,脾虛濕滯型發病率最高,濕熱困脾型次之,肝郁脾虛型發病率最低,此外該研究結果得出輕度脂肪肝患者多為肝郁脾虛型,中度脂肪肝患者多為脾虛濕滯型,而重度患者多為濕熱困脾型。楊灝[16]通過研究血清鐵蛋白、血脂等指標與中醫證型的關系,得出痰瘀互結證中血清鐵蛋白值最高,其次是痰濕內阻證、濕熱蘊結證、肝郁脾虛證,肝郁氣滯證最低。

3 中醫藥具體治療方法

3.1 單味藥治療NAFLD 近年來,研究防治脂肪性肝病的專藥專方較多,據統計,治療NAFLD的單味藥排列在前6位的依次為山楂、澤瀉、丹參、柴胡、決明子、茯苓[17]。下面就以上6味中藥分別進行敘述。山楂性溫,味酸、甘,歸脾、胃、肝經,具有消食化積、行氣散瘀的功效。高志強[18]等人通過將40只大鼠分成實驗對照兩組,給予實驗組山楂提取物,實驗發現山楂中的脂肪酸既可促進脂肪的溶解,還能增加胃消化酶的分泌而促進消化,又有降低膽固醇及甘油三酯的作用。另外,Golbahar[19]等人通過采用高脂飲食+果糖誘導 NAFLD的方法,將45只大鼠通過喂養不同劑量山楂提取物證明,施用山楂提取物能夠預防血漿脂質水平升高,并顯著減少肝臟和主動脈脂肪的積累,降低了ALT、AST、ALP、LDH、BD和BT的水平。澤瀉具有利水滲濕、化濁降脂、清濕熱的功效。研究發現,澤瀉提取物可以通過抑制肝細胞的內質網應激反應,從而抑制JNK信號通路及代謝酶表達,能夠明顯降低膽固醇和抗動脈粥樣硬化[20]。還有研究者通過用高脂飲食喂養大鼠六周,然后再用澤瀉甲醇提取物(AOME)灌胃6周,結果得出用AOME給藥可顯著降低血清肝脂質、空腹血糖水平,使得胰島素抵抗增強,也使得肝臟脂肪變性、混合性炎癥和膠原沉積等形態變化減少[21]。這些結果表明,AOME對NAFLD顯示出肝保護作用。動物實驗發現,丹參可調節血脂,能促進肝臟內微循環,其產生的丹參素能抑制內源性膽固醇的合成,從而減輕肝臟脂肪變性及纖維化形成,促進纖維蛋白溶解,同時可通過增強氧化物酶體增殖物激活受體的表達,有效逆轉高脂飲食所致的肝脂肪變性和炎癥改變[22]。柴胡有散諸經血結之功,柴胡皂苷不僅能鎮靜,同時還能減輕肝細胞變性壞死,減少肝硬化的發生。夏青等[23]通過斑馬魚實驗,建立“量-時-毒”曲線,得出肝臟是柴胡皂苷(SSa)的藥效靶器官,酒精性脂肪肝模型對低濃度SSa的耐受性強于生理模型。顧雪香等[24]人通過將46只大鼠隨機分組建立NAFLD模型,分別以生理鹽水或SSa或SSa聯合信號通路抑制劑GW6471灌胃或腹腔注射干預,實驗證明SSa可改善NAFLD大鼠肝脂肪變程度,其機制可能與激活了PPARα信號通路和抑制了胰島素抵抗有關。決明子具有清肝明目、滋益肝腎之效。胡慧明教授[25]通過采用高脂飼料喂養大鼠模擬人類不良飲食習慣建立高脂血癥動物模型,得出決明子提取物能降低高脂血癥模型大鼠血脂水平,改善肝功能,減少肝臟脂肪變性。茯苓具有利水滲濕、健脾和胃、寧心安神之功效。王燦紅等[26]利用天然茯苓合成的羧甲基茯苓多糖(CMP)對氟尿嘧啶肝損傷小鼠實驗得出CMP能夠保護5-Fu所致的小鼠肝臟氧化損傷、炎癥及細胞凋亡。

3.2 中藥復方治療NAFLD

3.2.1 實驗研究 動物實驗表明,中藥復方可通過調節相關通路、蛋白及調節腸道菌群改善NAFLD。施凱舜[27]通過高脂飲食誘導小鼠,當歸芍藥散進行干預結論證明當歸芍藥散能有效抑制小鼠肝臟脂肪沉積,減輕小鼠肝臟炎癥損傷。王夢瑤[28]在基于LKB1/AMPK/PGC-1α通路探討澤瀉湯體內外改善NAFLD的藥效的研究中發現,澤瀉湯可體內外上調LKB1、p-AMPK、p-ACC、PGC-1α蛋白表達水平,能夠有效改善NAFLD。梁國強[29]基于核轉錄因子NF-κBp65、P38蛋白表達探討吳門調脂顆粒方對非酒精性脂肪性肝病的研究證明,吳門調脂顆粒方明顯減輕NAFLD大鼠的病情,肝組織NF-κBp65過表達明顯下調(P<0.05),肝組織脂肪變性及炎癥浸潤情況亦有不同程度的改善。另外,還有研究者通過研究腸道菌群的改變得出中藥復方對NAFLD的影響。例如李自輝等[30]通過實驗得出茵陳蒿湯可提高NAFLD大鼠腸道菌群多樣性,改善甘油磷脂代謝,嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝進而降低肝臟脂肪變性及肝損傷。此外,大黃澤瀉湯可調節NAFLD大鼠腸道菌群,降低炎性反應相關有害細菌如脫硫弧菌科,抑制腸道LPS的產生,下調TLR4信號通路活性,增強腸黏膜屏障進而改善肝臟炎性反應及肝臟脂質沉積[31]。參苓白術散可升高NAFLD大鼠SCFA產生菌包括雙歧桿菌的相對豐度,降低血清LPS及炎性反應遞質水平,下調TLR4通路相關蛋白表達,增加腸黏膜屏障功能,降低體重,肝臟脂肪變性及血清TC水平[32]。

3.2.2 臨床研究 馬萬千等[33]將90例痰瘀互結型非酒精性脂肪肝患者分為觀察對照兩組,運用其經驗方化痰祛瘀方治療,得出結論其對照組有效率明顯低于觀察組,觀察組總膽固醇、甘油三酯檢驗指標下降更為明顯。陳靚等[34]用五苓散聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD患者,將三組患者均給予基礎治療,對照組在基礎治療組上予多烯磷脂酰膽堿膠囊,觀察組在對照組基礎上使用五苓散,經過治療后結果顯示,對照及觀察兩組的中醫癥候積分、ALT、AST、TC、TG等指標均降低,并且觀察組的降低幅度大于對照組,五苓散聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD療效最佳。劉光偉教授[35]認為健脾清化為治療脂肪性肝病主要治法,脾主運化升清,脾健則濕散,研制“健脾清化方”,方中主要由黨參、白術、柴胡、清半夏、黃芩、黃連等組成,通過臨床研究證實,該方具有明顯降脂、保肝降酶的作用。侯杰[36]通過臨床觀察得出加減二陳四物湯能有效改善NAFLD癥狀,降低血清趨化素水平,促進肝功能恢復,并可降低血脂水平,有效改善肝血流速度。裴旭東[37]通過使用消脂祛濁方治療痰濕型非酒精性單純性脂肪肝患者,方由麩炒白術、茯苓、荷葉、陳皮、山楂、絞股藍、郁金各10 g,丹參15 g組成。12周后觀察組的CAP、FLI和BMI顯著低于對照組,得出消脂祛濁方治療NAFLD患者可在近期有效改善糖脂代謝指標。

3.3 中成藥治療NAFLD 中成藥因具有便于服用及攜帶等特點,適用于多種環境要求,成為大多數患者的第一選擇。目前適用于NAFLD的中成藥有逍遙散類、護肝片類、茵梔黃系列、強肝膠囊、當飛利肝寧膠囊、護肝寧片、安絡化纖丸、復方益肝寧、大黃蟄蟲丸、扶正化瘀膠囊、鱉甲煎丸等[13]。寧惠明等[38]人采用殼脂膠囊治療NAFLD患者,對照組采用多烯磷脂酰膽堿膠囊組30例,結果顯示兩組均在血清學,B超影象學指標上療效肯定,其中殼脂膠囊組在降低TC、TG水平下降較對照組更為明顯,差異均有統計學意義。李朝敏[39]將非酒精性單純性脂肪肝濕熱內蘊證患者230例分為隨機對照兩組,運用當飛利肝寧膠囊治療非酒精性脂肪肝患者,結果給藥組總有效率為76.11%,顯著高于對照組為55.26%,兩組比較差異有統計學意義。趙燕婷[40]通過高脂飲食誘導NAFLD小鼠模型,當飛利肝寧膠囊干預,結果發現,當飛利肝寧膠囊干預可明顯升高小鼠肝臟Nrf2和CYP2E1的蛋白表達水平,對高脂飲食誘導的NAFLD小鼠具有良好的治療作用,其作用機制與降低Nrf2介導的肝臟氧化應激水平有關。郝莉莉[41]在基于Egr-1調控IL-8表達探討強肝膠囊對大鼠非酒精性脂肪肝的研究中發現,經過8周治療,強肝膠囊組TG、TC水平明顯下降(P<0.01);Egr-1 mRNA、Egr-1蛋白表達和IL-8 mRNA、IL-8水平均明顯下降(P<0.01)。結論得出強肝膠囊通過抑制Egr-1介導的IL-8表達,達到改善非酒精性脂肪肝的作用。

3.4 中醫外治治療NAFLD 臨床研究表明,針灸、推拿、貼敷、耳穴、拔罐等中醫外治法在NAFLD中的療效明顯,可以顯著降低患者的血脂水平,改善肝功能,甚至減重,從而有效緩解臨床癥狀。因具體外治作用機制尚未系統闡述,姚重界[42]從中醫外治法對脂質代謝異常的調控作用、對氧化應激損傷的保護作用、對炎癥細胞因子的調節作用嘗試分析了可能的作用機制。臨床上胡鑫才[43]運用“手足十二針”聯合中藥治療NAFLD,將70例非酒精性脂肪肝患者隨機分為對照組和試驗組,治療3個月后,試驗組總有效率為94.6%,對照組總有效率為84.8%,差異有統計學意義。張瑋[44]通過腹部推拿核心手法“揉腹法”治療NAFLD,治療后經過Ridit值檢測,顯示臨床療效揉腹法組優于西藥組。王芹[45]采用穴位埋線治療單純性痰濕型脂肪肝,取梁門、大橫、天樞、滑肉門、帶脈、水分、脾俞為主穴,與其它證型的對照組相比,痰濕組有效率87.5%,優于對照組的75.0%,說明穴位埋線治療對于痰濕體質的單純性肥胖合并脂肪肝患者效果更為明確。中醫外治法總以陰陽五行,臟腑經絡,氣血津液等中醫學說來歸納,治療疾病,治法較多,但中醫外治法治療NAFLD 療效顯著,無明顯不良反應,無肝毒性,越來越受到醫者及患者的關注。

4 小結與展望

綜上所述,中醫藥治療NAFLD的臨床療效研究尚處于比較初級的階段,療效評價以患者臨床癥狀、影像學表現以及各種生化學指標為主。但是,在現代醫療技術沒有針對性措施的情況下,中醫各家不管是從病位、病因病機、病理因素,或是陰陽五行、臟腑經絡等方面發展理論,都為脂肪性肝病提供了可靠有效的經驗方。另外,已經通過實驗證明中醫藥提取物在抗氧化應激、促進脂質代謝以及降酶等方面的療效,中醫藥不管是從宏觀還是微觀,都證明了它不可或缺的作用。

中醫認為脂肪性肝病的直接原因是現代人生活方式改變,以致機體出現異常,因其可發生在任何年齡階段及任何體型的人群,我們所面臨的問題才更加嚴峻。首先,臨床上存在最大的問題是中醫體質證型辨識不清,臨床證型尚未統一。因此,如何加強中醫思維培養,加強臨床規范治療,強化臨床醫生的辨證能力是我們自身需要解決的問題。其次,努力加深現代技術與中醫的結合,深度挖掘中藥有效成分、作用機制、毒理研究、作用靶點研究是我們治療NAFLD的基礎。最后,中藥復方作用機制復雜,在后續的研究中應進行更多的探索以分析方藥中活性成分的應用范圍、作用機制及局限性,多角度綜合分析其在NAFLD中的治療價值。