肺肉瘤樣癌的診療進展評述*

張文會，林劼

650101 昆明，昆明醫科大學第二附屬醫院 腫瘤中心

罕見腫瘤目前在世界范圍內并沒有形成統一的定義。基于流行病學數據以及當前標準治療的適用性的綜合分析，我國對于罕見腫瘤的定義為年發病率不超過 2.5/100 000 的器官/系統腫瘤或其特定病理亞型（包括原發灶不明腫瘤）［1］。肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是肺部惡性腫瘤的罕見病理類型，占所有原發肺惡性腫瘤的0.3%～3%，占非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的1%［2］。PSC 是一種高度復雜、高度異質的惡性腫瘤，隸屬于NSCLC，兼具上皮組織及間葉組織腫瘤的特征［3］，目前認為PSC 是1 組起源于相同原始上皮，經上皮-間質轉化后形成的一組轉化性癌。其最早在1981 被稱為“鱗狀細胞癌的一種變體”，至1999 年被更名為“癌含有多形細胞、肉瘤樣或肉瘤成分”，隨著研究的不斷深入，最終在 2004 年WHO 將其統稱為 “肺肉瘤樣癌”，屬于肺惡性上皮細胞腫瘤范疇，主要包括5 種組織學類型：多形性癌（pleomorphic carcinoma，PC）、梭形細胞癌（spindle cell carcinoma，SCC）、巨細胞癌（giant cell carcinoma，GCC）、肺母細胞瘤（pulmonary blastoma，PB）以及癌肉瘤（carcinosarcoma，CS）［4］。而2021 年發表的第5 版《WHO 胸部腫瘤分類》再次對PSC 的組織學分型進行了調整，將PC、PB 和CS 3 個獨立的疾病單獨列出，而GCC 及SCC 則歸屬為PC 的2個亞型［5］。

盡管該類腫瘤的發病率較低，但隨著分子生物及醫藥領域的發展，同其他常見類型NSCLC 一樣，PSC 在分子靶向治療及免疫治療領域也逐漸取得了較大的進展。本文旨在綜述PSC 的臨床特征、診斷方法、治療手段等方面的進展，以期更全面、更深入的了解PSC，為今后的臨床診治工作提供理論基礎。

1 PSC 的臨床特征

1.1 PSC 的臨床表現

PSC 好發于老年男性，男女比例約3.8∶1，平均發病年齡為60～65 歲，重度吸煙史是PSC 發病的高危因素。但是PB 的發病年齡較為年輕，通常好發于40～50 歲有吸煙史的中年人群，男女比例相似。石棉暴露也會誘發PSC［2，6-9］。

PSC 通常無特異性的臨床表現，常見臨床表現為胸痛、咳嗽、咳血、呼吸困難和體質量下降等，早期多無明顯癥狀或癥狀輕微。PSC 的臨床表現主要與腫瘤的大小、生長位置以及局部侵犯有關。位于肺門區的腫瘤可向腔內外生長，若腫塊較大，支氣管常受壓阻塞可能會導致阻塞性肺炎或肺不張，患者常出現為咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難及發熱等臨床癥狀。而腫瘤位于外周的 PSC 者患一般多無自覺癥狀或癥狀輕微，隨著腫塊生長而侵及胸膜時，可出現胸痛的癥狀［10］。

90% PSC 存在血管侵犯，故較易發生遠處轉移，常見的轉移部位是肺、骨、腎上腺、胸膜和腦，罕見的轉移可發生在皮膚和小腸［11-13］。因PSC 的惡性程度高，癥狀隱匿，大約70%的患者在就診時已處于晚期，且對放化療敏感性差，因此PSC 患者的總生存期（overall survival，OS）低于傳統的NSCLC，中位生存期約10 個月，5 年生存率為15%。發生罕見部位轉移的患者預后更差，生存時間僅有3～5 個月［14-15］。

1.2 PSC 的影像學表現

CT 是診斷PSC 常用的影像學手段。根據其在CT 上的表現特點，PSC 按照生長位置可分為中央型和外周型，前者多于后者。PC 及PB 外周型居多，CS 多為中央型。PSC 腫塊通常邊界欠清，有毛刺或分葉，平均腫瘤大小為6 cm，也可表現為巨大腫瘤，既往曾報道過1 例長徑約20 cm 的PSC，巨大腫瘤可伴有壞死和（或）出血，可有或無空洞表現［7，16］。

2 PSC 的病理特征

PSC 主要依靠常規HE 染色作病理學診斷，同時需要通過免疫組化及進行診斷輔助。由于PSC的高度異質性，使用小活檢標本或細胞學標本進行診斷比較困難，誤診率較高，因此WHO 推薦使用大的手術標本進行組織學診斷［4，17］。

2.1 PC

PC 是PSC 最常見的類型，占比＞50%，由惡性上皮成分和肉瘤樣成分組成，惡性上皮成分可以包含腺癌、鱗狀細胞癌、鱗腺癌或大細胞癌等類型，肉瘤樣成分包括梭形細胞和/或巨細胞，但梭形細胞和/或巨細胞成分至少應占比10%。SCC 主要由梭形細胞組成，也可以只含梭形細胞，而沒有腺癌、鱗癌、GCC 或大細胞癌等成分。GCC 則全部由多核或單核巨細胞組成［2，4］。

PC 的免疫組化中肉瘤樣成分Vimentin 常表達陽性，上皮樣成分CK5/6、CK7、CK（34PE12）、CK14、CK18、CK19、PCK、EMA、TTF-1、SP-A、Napsin 均有不同程度陽性表達，若PC 中含神經內分泌癌成分，則Syn、CgA、和N-CAM 表達陽性。若腫瘤巨細胞異位產生人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG），則可見HCG 陽性表達［18-21］。

2.2 CS

CS 是由NSCLC 和肉瘤成分混合而成的惡性腫瘤，包含鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌以及異體肉瘤（如橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤） 成分［22］。

CS 免疫組化的表達特征為：上皮組織成分中PCK、CK5/6、p63、EMA、CK7、TTF-1 和Napsin 均表達陽性，肉瘤成分Vimentin 表達陽性，含有軟骨肉瘤成分時則S-100 常表達陽性。

2.3 PB

PB 是一種極為罕見的雙相性腫瘤，由未成熟的原始上皮組織和（或）間葉組織組成，包括具有原始間充質基質的胎兒腺癌組織（低分化或高分化），有時還包括分化的肉瘤組織（軟骨肉瘤、 軟骨瘤等）［23-24］。

免疫組化顯示上皮樣成分CK、CK7、CEA、EMA和TTF-1 呈彌漫性陽性表達，β-catenin 在細胞核內表達，CgA、syn、 Vimentin、TTF-1 和peptide hormones呈局灶性陽性，SMA、MSA、S-100、Vimentin、desmin也可呈陽性表達，若含有生殖細胞，則AFP、PLAP也可表達陽性。

3 PSC 的治療

PSC 的治療原則與其他類型NSCLC 相同。對于可切除的腫瘤主要是以手術為主的綜合治療，對于不可切除的腫瘤，治療手段包括化療、放療、分子靶向治療及免疫治療。

3.1 手術及放化療

對于早期的PSC，手術切除是首選的治療方案，但術后給予含鉑方案的輔助化療是否能夠延長生存期目前尚無定論［25］。但約70%的PSC 患者在就診時已處于中晚期，無手術切除機會，可一線給予以鉑類為基礎的聯合化療方案。有研究表明，晚期PSC患者應用吉西他濱聯合順鉑或紫杉醇聯合順鉑方案化療，客觀緩解率達21.9%，中位生存時間14 個月，療效和NSCLC 近似［26］。但在另一研究中給予晚期PSC 患者常規含鉑化療方案，總體有效率只有16.5%［27］。患者對化療的療效差異的原因可能與PSC 組織的高度惡性和高度異質性有關。但由于PSC 的發病率較低，目前未曾開展大樣本的RCT 臨床研究，因此針對PSC 的較為有效的化療方案仍需進一步研究探索。

目前放射治療對于PSC 沒有確切的療效數據，放療同樣在PSC 的治療應用中存在爭議。2018 年美國一項回顧性研究結果顯示，未行手術治療的患者接受放射治療，中位生存期為4 個月，5 年生存率為3.4%，而未接受放射治療患者中位生存期為2 個月，5 年生存率為4.8%［28］。

3.2 分子靶向治療

近年來，隨著分子靶向治療在NSCLC 中的不斷進展，針對 PSC 的相關分子標志物的研究也取得一定進展，從而為PSC 的治療提供了靶向治療的依據，為PSC 的治療帶來新的曙光。目前在PSC 中已報道的基因突變包括TP53、KRAS、MET、EGFR、ALK、BRAF、PIK3CA、CDKN2A、PTEN 等，其中TP53、KRAS是PSC 中較為常見的突變，但這兩個靶點目前并未有過靶向治療的報道。本文將對MET、EGFR、ALK、BRAF 四個靶點的靶向治療進行闡述。

3.2.1 針對MET 的靶向治療 MET 基因的 DNA擴增、 突變和蛋白過表達引起的功能獲得性改變是多種癌癥的驅動事件，也是PSC 中相對比較常見的基因改變。同常見的NSCLC 一樣，MET 基因的14外顯子的跳躍突變、MET 基因的擴增以及MET 蛋白過表達是PSC 中較為常見的突變方式，MET 基因14 外顯子的跳躍突變概率為22%～31.8%，MET 擴增的突變概率為4.8%～13.6%，MET 蛋白過表達的概率為20.2%［29］。目前針對MET 的靶向治療的研究進展主要集中在MET14 外顯子跳躍突變，而且也都取得了較好的數據。1 項關于賽沃替尼治療攜帶MET14 外顯子跳躍突變的NSCLC 的多中心臨床研究，受試者中有25 例PSC 患者，客觀緩解率高達40%，中位緩解時間為17.9 個月，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為5.5 個月，且治療相關不良反應多為1～2 級［30］，這提示賽沃替尼在PSC 患者中具有較好的療效及安全性。賽沃替尼已獲國家藥品監督管理局批準用于治療攜帶MET14 外顯子突變的NSCLC 患者，這項研究同時也為PSC 患者提供了新的治療選擇。克唑替尼在MET 突變的NSCLC 患者中的療效一直在不斷探索，一項研究中有8 例PSC 患者接受克唑替尼治療，疾病控制率高度100%，并且越來越多個案報道提示克唑替尼治療MET14 外顯子跳躍突變的 PSC 患者療效顯著，安全性高［31］。卡馬替尼同樣在攜帶MET14外顯子跳躍突變的肺癌患者中進行了探索，1 項Ⅰ期單臂研究中僅有4 例PSC 患者接受了卡馬替尼治療，所有受試者的病情獲得了控制或緩解［32］，這提示卡馬替尼也是治療PSC 的潛在藥物。因為PSC中的MET 突變率較高，因此針對MET 靶向治療的相關研究也較多，而且研究數據逐漸趨于成熟，賽沃替尼、克唑替尼、卡馬替尼均可作為臨床治療的選擇藥物。

3.2.2 針對EGFR 的靶向治療 整體人群中EGFR突變率在NSCLC 中為10%～28%，而在亞洲人群突變率可高達50%。PSC 中EGFR 突變的發生率不同的國家差別較大，突變頻率在0～28%之間［33-34］，低于其他類型的NSCLC。PSC 的EGFR 突變大多為罕見突變 （包括D1014G、 V845M、G485S、K757R、G724S 和L861Q），也會出現與KRAS 或MET 共突變的可能［35］。EGFR-TKI 治療PSC 的數據多為個案報道［32，36］，因此療效不明確，故仍需進一步大規模臨床研究進行探索。

3.2.3 針對ALK 的靶向治療 我國PSC 患者的ALK 突變率為3.5%，不吸煙的年輕女性更容易攜帶［37］。目前ALK-TKIs 在PSC 中的研究數據較少，都是關于應用克唑替尼藥物的小樣本研究的治療相關數據。一項研究中對9 例攜帶ALK 融合突變的PSC 患者采取克唑替尼治療后，達到完全緩解者1 例，部分緩解者6 例，病情穩定者2 例，與ALK基因突變陰性者相比，克唑替尼可顯著延長陽性者的生存期，5 年生存率達88.9%，遠高于陰性組的6.8%［38］。但若同時合并KRAS 突變，克唑替尼的治療效果欠佳［39］。因為ALK-TKIs 能顯著延長攜帶ALK 突變的NSCLC 患者的生存期，因此被稱為“鉆石突變”，同樣克唑替尼對于PSC 的ALK 突變也具備顯著延長患者生存的潛質。

3.2.4 針對BRAF 的靶向治療 BRAF 突變在NSCLC 中的發生率較低，約為2%～4%，在PSC人群中也有數據報道，突變概率為0～7.3%［40］。BRAF/MEK 抑制劑聯合可用于治療BRAF V600E突變陽性的腫瘤患者。既往有1 項研究報道，2 例BRAF V600E 突變的PSC 患者接受維莫非尼治療，其中1 例治療無效，另1 例患者卻反應顯著且持久［34］。針對BRAF V600E 的靶向治療在惡性黑色素瘤以及NSCLC 中均取得了較好的療效，因PSC 中BRAF V600E 突變率較低，目前尚無BRAF/MEK 抑制劑針對PSC 的確切療效數據，盡管上述研究為個案報道，但依然可以為今后的臨床治療帶來一定的啟發。

3.3 抗血管生成治療

血管侵犯是PSC 的典型特征和預后不良的因素，因此抗血管生成治療可能會對PSC 患者帶來獲益。抗血管生成藥物治療PSC 的研究數據相對較多，但能否為患者帶來獲益還需要進一步的驗證。HOT1201 研究對比了含鉑化療聯合或不聯合貝伐珠單抗治療PSC 患者的療效，結果顯示化療聯合貝伐珠單抗可提高患者的OS 及PFS，因此可以考慮作為PSC 的治療選擇［41］。阿帕替尼是我國自主研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑，有研究共納入21 例PSC 患者接受阿帕替尼單藥治療，最終的結果顯示中位PFS 僅1個月，中位OS 為4.6 個月［42］，顯著低于阿帕替尼治療其他類型NSCLC 的療效，另一項研究中應用白蛋白紫杉醇聯合鉑類及阿帕替尼治療3例PSC 的病例，同樣也未帶來長期獲益［43］。綜上所述，抗血管生成治療聯合化療可能會為PSC 患者帶來獲益，但不能顯著改善患者的生存期。但上述數據都來自于小樣本研究，至于抗血管生成治療能否為PSC 患者帶來顯著獲益，尚需進一步研究。

3.4 免疫治療

免疫檢查點抑制劑在NSCLC 中已然成為了基礎治療方案，尤其是對于程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）高表達以及腫瘤突變負荷高的患者療效更好。PSC 組織中的PD-L1表達陽性率較高［44-45］，系列研究表明PSC 患者的PD-L1 表達率為67.5%～90%，明顯高于肺鱗癌和肺腺癌，這預示著PSC 患者可能會從免疫檢查點抑制劑的治療中獲益。1 項Ⅱ期臨床研究使用度伐利尤單抗和曲美木單抗聯合治療復發或轉移的PSC患者，較單純化療可明顯改善患者的疾病緩解率，且安全性良好［46］。帕博利珠單抗單藥治療22 例PD-L1 表達≥50%的PSC 患者，客觀緩解率和疾病控制率分別為68.2%和81.8%［47］，提示對不能耐受化療的高PD-L1 表達的PSC 人群，免疫單藥治療是可以在臨床上選擇的方案。還有一項回顧性研究分析了納武利尤單抗二線及以上治療37 例PSC 患者的療效，結果顯示，與單純化療相比，化療聯合納武利尤單抗組的疾病緩解率及疾病控制率均具有明顯優勢，且OS 顯著延長［48］。目前，也有越來越多的真實世界中的個案報道顯示了免疫檢查點抑制劑在PSC 患者中的高反應率，另外也有相關PSC 免疫治療的臨床研究正在開展，期待免疫檢查點能同樣能改變PSC 的治療模式。

4 總結與展望

PSC 是NSCLC 罕見的病理類型，但其生物學特點及臨床特征不同于其他類型的NSCLC，該癌種因兼具上皮腫瘤及間葉腫瘤的特點而導致惡性程度高，且對傳統的放化療治療不敏感，預后差。隨著分子生物學的發展，目前靶向治療和免疫治療也逐漸在PSC 領域嶄露頭角，也預示著PSC 的治療開始了精準治療的模式，同時也為后續大型臨床研究的開展提供依據。