血小板與淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、癌胚抗原與直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系

蔣志敏，吳林軍，雷建東，周翼，季沙

樂山市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 樂山 6140000

直腸癌屬于全球范圍內(nèi)最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均較高[1]。直腸癌發(fā)病較為隱匿，金標(biāo)準(zhǔn)診斷的前提條件較多、檢測(cè)費(fèi)用較高，導(dǎo)致大部分患者無(wú)法早期確診，延誤了最佳的治療時(shí)機(jī)，是導(dǎo)致患者病死率居高不下的關(guān)鍵原因[2]。隨著近年來手術(shù)、化療及放療等抗腫瘤手段的日益完善，直腸癌患者的遠(yuǎn)期生存情況獲得顯著改善[3]。既往臨床主要通過手術(shù)、放化療以及術(shù)后分期、切緣情況等預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，缺乏靈敏度及特異度均較高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體炎癥反應(yīng)以及免疫狀態(tài)異常改變均在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程中起著關(guān)鍵作用，可能具有潛在的預(yù)測(cè)直腸癌患者預(yù)后的價(jià)值[4]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是目前公認(rèn)的結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物，可為直腸癌患者的預(yù)后評(píng)估提供重要參考[5]。鑒于此，本研究探討外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)、CEA 對(duì)直腸癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，旨在為直腸癌患者的預(yù)后評(píng)估提供新的靶點(diǎn)和思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2019 年1 月樂山市中醫(yī)醫(yī)院收治的直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015 版）》[6]中關(guān)于直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為直腸癌；②均為首次發(fā)病，既往無(wú)腫瘤治療史；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器質(zhì)性病變；②生存期﹤6 個(gè)月。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入60 例直腸癌患者，其中男35 例，女25 例；年齡31～79 歲，平均（55.28±10.33）歲；TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期32 例，Ⅲ～Ⅳ期28 例；分化程度：低分化33 例，中高分化27例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26 例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34 例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27 例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移33 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測(cè)方法

抽取所有患者空腹靜脈血4 ml，3500 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，提取血清，-80 ℃保存待檢。采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)所有患者外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)，包括血小板、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算血小板與淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。采用化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)兩組患者CEA 水平。

1.3 隨訪

對(duì)所有患者進(jìn)行為期3 年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2022 年1 月，記錄患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；直腸癌患者預(yù)后的影響因素采用多因素Logistic 回歸分析；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同預(yù)后情況直腸癌患者PLR、NLR、CEA 水平的比較

隨訪3 年，60 例直腸癌患者生存32 例，死亡28例。死亡直腸癌患者血清PLR、NLR、CEA 水平均明顯高于生存患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 不同預(yù)后情況直腸癌患者PLR、NLR、CEA水平的比較（±s）

表1 不同預(yù)后情況直腸癌患者PLR、NLR、CEA水平的比較（±s）

預(yù)后死亡（n=28）生存（n=3 2）13 t值P值PLR 179.42±10.38 4.89±8.47 18.292 0.000 NLR 3.41±0.61 2.15±0.43 9.335 0.000 CEA（μg/L）7.91±1.32 4.31±0.75 13.194 0.000

2.2 直腸癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別均可能不是直腸癌患者預(yù)后的影響因素（P﹥0.05）；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌患者的生存率分別低于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、分化程度為中高分化、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 直腸癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.3 直腸癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將2.1、2.2 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PLR、NLR、CEA 水平、TNM 分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況作為自變量，直腸癌患者的預(yù)后作為因變量，納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、PLR 升高、NLR 升高、CEA升高均為直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。（表3）

表3 直腸癌患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

直腸癌患者普遍預(yù)后不良，因此，如何在治療時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估患者的預(yù)后顯得尤為重要，是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[7-8]。隨著近年來分子水平研究的日益深入，炎癥反應(yīng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系已得到證實(shí)[9-10]。機(jī)體免疫系統(tǒng)在遭受外界刺激后會(huì)產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，繼而形成腫瘤微環(huán)境，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化[11-12]。因此，通過檢測(cè)外周血炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可為直腸癌患者的療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)提供指導(dǎo)依據(jù)。CEA 與直腸癌患者疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，CEA 檢測(cè)操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉，是直腸癌患者診療過程中的重要評(píng)估指標(biāo)之一[13-14]。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌患者的生存率分別低于TNM 分期為Ⅰ～Ⅱ期、分化程度為中高分化、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。表明隨著TNM 分期的增加、分化程度的降低以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。這可能是因?yàn)殡S著TNM 分期的增加，直腸癌患者的病情加重，臨床治療難度增加，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均加重了直腸癌細(xì)胞對(duì)機(jī)體的損害，甚至波及全身多個(gè)器官、組織，不利于病情控制，預(yù)后較差[15-16]。因此，在臨床實(shí)際工作中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注病情較重及發(fā)生轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，綜合其具體情況開展針對(duì)性干預(yù)，以達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期的目的。

本研究結(jié)果顯示，死亡直腸癌患者血清PLR、NLR、CEA 水平均明顯高于生存患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；多因素Logistic 回歸分析顯示，PLR 升高、NLR 升高、CEA 升高均為直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。表明隨著上述3 項(xiàng)指標(biāo)水平的升高，直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。這可能是因?yàn)橹蹦c癌慢性失血及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血小板生成因子均會(huì)促使血小板水平升高，而血小板活化之后會(huì)分離大量的促癌生長(zhǎng)因子，有利于腫瘤新生血管生成，繼而導(dǎo)致局部轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散[17-18]。中性粒細(xì)胞可通過釋放氧自由基及細(xì)胞生長(zhǎng)因子蛋白酶等，增強(qiáng)核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活性，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)起到正性刺激作用。另有研究顯示，中性粒細(xì)胞可通過分泌大量的炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致腫瘤免疫逃避，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[19-20]。淋巴細(xì)胞則屬于機(jī)體內(nèi)細(xì)胞免疫及體液免疫的重要組成成分之一，淋巴細(xì)胞的數(shù)量直接反映機(jī)體的免疫功能，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移。因此，外周血PLR、NLR 升高往往表明免疫平衡被打破，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，不利于病情的控制，最終導(dǎo)致預(yù)后不良。此外，外周血PLR、NLR均為炎癥相關(guān)指標(biāo)，其水平升高表明機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇，而炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，PLR、NLR 具有預(yù)測(cè)患者預(yù)后的潛在價(jià)值。CEA 作為直腸癌特異性腫瘤標(biāo)志物之一，其表達(dá)升高表明腫瘤患者病情加重，腫瘤浸潤(rùn)深度增加，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增大，臨床治療難度較大，從而對(duì)預(yù)后轉(zhuǎn)歸造成不利影響。因此，在臨床實(shí)際工作中，聯(lián)合檢測(cè)外周血PLR、NLR 以及CEA 水平，可能有助于臨床醫(yī)師對(duì)直腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)。

綜上所述，影響直腸癌患者預(yù)后的因素較為復(fù)雜，外周血PLR、NLR 以及CEA 水平升高表明直腸癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床工作中可通過聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)為臨床干預(yù)方案的制訂提供指導(dǎo)依據(jù)，從而達(dá)到改善預(yù)后的目的。