阿帕替尼治療腹腔低度惡性肌纖維母細胞肉瘤1 例及文獻回顧

付浩然，趙雪峰，李勇，趙群，范立僑，張志棟，王冬，郝英杰，夏宇翔

河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外三科，石家莊 0500110

低度惡性肌纖維母細胞肉瘤（low-grade myofibroblastic sarcoma，LGMS）是一種罕見的、來源于間葉組織的低度惡性腫瘤[1]，多發(fā)生于成年男性，單發(fā)，好發(fā)于頭頸部，腹腔少見[2]。LGMS 通常表現(xiàn)為無痛的、逐漸增大的腫塊，局部切除后極易復發(fā)。LGMS 依據(jù)病理檢查確診，手術療效欠佳，藥物治療逐漸被關注，阿帕替尼作為抗血管生成藥物，是一種新型酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號通路。本文回顧性分析1 例經(jīng)阿帕替尼治療有效的腹腔轉移性LGMS，表明阿帕替尼可能是一種創(chuàng)新和有效的治療手段，為臨床LGMS 的治療奠定了基礎，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

患者女，60 歲，因“間斷左側腹部隱痛不適10天”于2016 年10 月29 日就診于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，查體：左上腹可觸及一大小約12 cm×10 cm的腫塊，質硬，輕壓痛，邊界不清，活動度差。既往行輸卵管結扎術、卵巢囊腫切除術，無家族腫瘤病史。血生化檢驗結果：腫瘤標志物鐵蛋白201.4 ng/ml 偏高（正常參考值13～150 ng/ml），其余未見異常。CT檢查顯示：左上腹腫塊（長徑11.81 cm），與胰尾及胃體關系密切。于2016 年11 月1 日行胰尾和脾臟切除術，術后免疫組化結果顯示：脾組織（-）、波形蛋白（vimentin）（+）、Ki-67（陽性細胞數(shù)5%）、CD34（-）、CD117（-）、跨膜蛋白16A（transmembrane protein 16A，TMEM16A，也稱DOG1）基因（-）、結蛋白（desmin）（-）、S100（-）、鈣調節(jié)蛋白（calponin）（+）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），確診為LGMS。術后26 個月CT 檢查顯示：脾區(qū)多發(fā)結節(jié)及腫塊，考慮LGMS 脾區(qū)轉移，于2019 年1 月3 日行腹膜后腫塊切除術，術后復查提示左上腹腫塊增大，依據(jù)基因檢測結果，于2019 年6 月口服培唑帕尼，療效評估為疾病穩(wěn)定。但因嚴重手足綜合征、消化道出血等不良反應，培唑帕尼治療5 個月后于2019 年11 月改為口服舒尼替尼治療，再次療效評估為疾病進展，遂停用舒尼替尼。復查CT 顯示：左側腹膜后腫塊，考慮侵及左腎，腹腔、腹膜后及左側腹壁多發(fā)結節(jié)，考慮轉移。遂于第2 次術后15 個月，即2020 年4 月13 日行左上腹腹膜后巨大腫物+左腎+部分輸尿管切除術、部分橫結腸及降結腸切除術、結腸-結腸端側吻合術、部分膈肌切除術、左側腹壁結節(jié)切除術，上述3 次手術術后病理檢查均符合LGMS。術后8 個月復查顯示：考慮多發(fā)肝、雙肺、胸膜、腹盆腔轉移，給予阿帕替尼口服，時間2021 年1 月至2022 年1 月，期間未見明顯疾病進展（用藥前后對比見圖1、圖2），后行2 個周期的多柔比星脂質體+阿帕替尼治療，多柔比星脂質體20 mg 靜脈滴注，阿帕替尼0.25 g 口服，于2022 年5 月2 日因消化道出血死亡。

圖1 2021年1月阿帕替尼治療前CT圖像

圖2 2022年1月阿帕替尼治療后CT圖像

2 討論

LGMS 是一種罕見的來源于間葉組織的低度惡性腫瘤，是2002 年世界衛(wèi)生組織（WHO）軟組織腫瘤分類中明確列出的一種獨立的腫瘤類型[1]。LGMS 好發(fā)于成年男性，好發(fā)部位為頭頸部，其次為軀干、四肢，腹腔最為少見，通常表現(xiàn)為無痛的、逐漸增大的腫塊，還可能出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和白細胞增多表現(xiàn)[2]。腹盆腔LGMS 具有更高的局部復發(fā)傾向，手術切除后極易復發(fā)[3]，因此，藥物治療逐漸引起關注。本文報道1 例經(jīng)阿帕替尼治療有效的腹腔轉移性LGMS，旨在為LGMS 的治療探索新的有效方法。

LGMS 的診斷根據(jù)光學顯微鏡和病理組織免疫組化法的超微結構確定[4]。LGMS 由梭形腫瘤細胞組成，細胞核呈波浪形、紡錘形等，淡嗜酸性，核仁位于細胞核中心。纖維瘤病、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤和炎性肌成纖維細胞腫瘤是常見的鑒別診斷類型。Coffin 等[5]報道LGMS 免疫組化常見表現(xiàn)為vimentin（+++），平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）（+），肌特異性肌動蛋白（muscle specific albumin，MSA）（+），desmin 呈灶性陽性，CK、CD68、CD30 呈偶見灶性陽性。LGMS 對S-100、CK、CD34 和上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）沒有免疫反應。本文患者3 次術后病理及免疫組化結果均診斷為LGMS。

手術切除被認為是治療LGMS 的首選方法，預后一般較好，伴有局部浸潤、遠處轉移或復發(fā)的患者，術后需給予輔助治療。Peng 等[6]研究結果顯示，胰腺LGMS 患者術后給予輔助化療5 年未復發(fā)。有研究認為，LGMS 術后容易復發(fā)和轉移，手術完整切除腫瘤，切緣無腫瘤組織殘留對患者的預后改善十分關鍵[7]。Chan 等[8]研究顯示，LGMS患者的5 年生存率為71.6%，疾病特異性生存率為76.3%。本文患者3 次手術切緣皆為陰性，仍出現(xiàn)了復發(fā)及轉移，提示手術對LGMS 的療效可能欠佳，對其復發(fā)風險尚無定論。本文患者第2 次手術后還口服培唑帕尼輔助治療，但因嚴重手足綜合征、消化道出血等不良反應，改為口服舒尼替尼后疾病進展，手術間隔15 個月，較上次手術間隔縮短了11 個月；第3 次手術后口服阿帕替尼0.25 g 輔助治療，每天1 次，治療后手足綜合征輕微，但存在嚴重的消化道出血，患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）為12 個月，總生存期（overall survival，OS）為15 個月，最終死于消化道出血。

本文總結近年來阿帕替尼治療LGMS 的研究，阿帕替尼作為TKI，可高選擇性地抑制VEGFR2 的表達，阻斷其下游信號轉導通路，可強效抑制腫瘤新生血管生成[9]，在多種實體瘤的治療中顯示出了巨大的潛力[10]。阿帕替尼在Ⅲ期臨床試驗中首次被證實可延長晚期胃癌患者的OS 和PFS，可作為晚期胃癌患者的治療藥物[11]。研究表明，阿帕替尼治療腫瘤有效的原因可能與其抗腫瘤機制及磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路有關，其可能是治療LGMS 的有效藥物[12]。Zhu 等[13]報道31 例軟組織肉瘤患者接受阿帕替尼治療的療效，結果顯示，臨床獲益率為75.0%，中位PFS 為4.25 個月，中位OS 為9.43 個月。王彩玲等[14]報道14 例骨肉瘤肺轉移患者接受阿帕替尼治療的療效，結果顯示，總有效率為50.0%，疾病控制率為64.3%，中位OS 為4.3 個月。Liao 等[15]報道64 例晚期骨肉瘤與軟組織肉瘤患者應用阿帕替尼治療的療效，該研究對其中59 例患者進行了療效評估，其中位PFS 為7.93 個月，總有效率為12.25%，疾病控制率為57.63%。

本文患者接受阿帕替尼治療12 個月，用藥期間監(jiān)測血常規(guī)、肝功能基本正常，大便潛血（-），D-二聚體水平最高為0.533 mg/L（正常參考值﹤0.243 mg/L），否認既往出血性疾病史，不除外阿帕替尼引起消化道出血的可能。張旭等[16]報道了1例阿帕替尼（0.25 g 口服，每天1 次）治療1 年余發(fā)生下消化道出血的病例。一項納入27 項前瞻性隨機對照試驗的Meta 分析結果表明，VEGFR 抑制劑可明顯增加患者出血事件的發(fā)生風險（RR=1.67，95%CI：1.19～2.33，P=0.003）[17]，這可能是因為阿帕替尼可導致血小板功能障礙及血管內皮細胞組織因子合成減少，從而損傷血管完整性，引起出血[18]。何苗苗等[19]對151 例阿帕替尼所致不良反應患者的病歷資料進行分析，結果顯示，累及器官-系統(tǒng)最多的是全身性損害（46.35%），主要表現(xiàn)為高血壓；其次為皮膚黏膜系統(tǒng)（19.20%），主要表現(xiàn)為手足綜合征；然后是消化系統(tǒng)（17.23%），主要表現(xiàn)為消化道出血，其中消化道出血與阿帕替尼的口服劑量、服用時間等有關，并可通過減少阿帕替尼劑量來控制。本研究結果顯示，手術聯(lián)合阿帕替尼可能會延長LGMS 患者的PFS，改善預后，越早使用阿帕替尼并給予有效劑量，患者越可能早期獲益，能在一定程度上延緩患者的疾病進展，但需關注阿帕替尼引起的消化道出血等嚴重不良反應，并及時調節(jié)劑量或停藥進行積極治療。

目前，腹腔LGMS 的治療尚無標準方案，除手術完整切除外，阿帕替尼作為新型靶向藥物治療LGMS 療效的預測因子及抗腫瘤機制均尚未明確，未來可以開展更多的前瞻性研究來探討LGMS 的綜合療法，通過研究不同肉瘤的標志物及病理來源，實現(xiàn)阿帕替尼的精準治療，但其臨床療效和安全性有待進一步的臨床試驗驗證。

綜上所述，阿帕替尼治療轉移性LGMS 療效顯著，有望成為治療LGMS 有潛力的藥物，也為肉瘤的個體化治療提供了新的思路，但同時，阿帕替尼的不良反應也不可忽視，仍需要臨床醫(yī)師綜合評 估來保障患者的用藥安全。