糖尿病足發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型的系統(tǒng)評價

林令君，郭俊，王俊偉，高楊，陳惠盈，萬永麗

300134 天津市，天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院 天津市內(nèi)分泌研究所 國家衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點(diǎn)實驗室天津市代謝性疾病重點(diǎn)實驗室

糖尿病足是指與下肢周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變相關(guān)的足部潰瘍、感染或深部組織破壞［1-2］。我國糖尿病足潰瘍患病率約為8.1%，有足部潰瘍病史患者的患病率增加至31.6%［3］。糖尿病足是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥，醫(yī)療負(fù)擔(dān)重，預(yù)后差。糖尿病患者發(fā)生非創(chuàng)傷性截肢的概率比非糖尿病患者高20 倍［4］，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和身心健康。糖尿病足的預(yù)防大于治療［5］，早期識別糖尿病足高危患者，加強(qiáng)對糖尿病足高危患者的管理，及時采取預(yù)防和治療措施至關(guān)重要，可減少糖尿病足的發(fā)生或減緩其進(jìn)展。糖尿病足發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測模型可以幫助臨床早期識別高危患者，目前關(guān)于糖尿病足發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型的研究較多，但模型能否在臨床推廣應(yīng)用尚不清楚。因此，本研究對糖尿病足發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型的相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價，期望為臨床選擇性能良好的風(fēng)險預(yù)測模型，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病足高危患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“糖尿病足、糖尿病足潰瘍、預(yù)測模型、風(fēng)險預(yù)測、預(yù)測因素、危險因素、預(yù)測工具、風(fēng)險評分、風(fēng)險評估”為中文檢索詞，以“Diabetic Foot/diabetic foot ulcer/prediction model/risk prediction model/risk prediction/risk factors/risk assessment/prognostic model/risk score/prediction tool/nomogram”為英文檢索詞，計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺發(fā)表的關(guān)于糖尿病足風(fēng)險預(yù)測模型的相關(guān)文獻(xiàn)，將主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并且手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索期限為建庫至2023-05-15，檢索語種僅限中、英文。以PubMed為例，具體檢索式為：

#1 Search:"Diabetic Foot"［Mesh］Sort by:Most Recent

#2 Search:（（（（（Foot ulceration［Title/Abstract］） OR （Foot，Diabetic［Title/Abstract］））OR （Diabetic Feet［Title/Abstract］）） OR （Feet，Diabetic［Title/Abstract］）） OR （Foot Ulcer，Diabetic［Title/Abstract］）） OR （diabetic foot ulcer［Title/Abstract］）

#3 #1or#2

#4 Search: （（（（（（prediction model［Title/Abstract］） OR （prediction tool［Title/Abstract］））OR （prognostic model［Title/Abstract］）） OR（risk prediction［Title/Abstract］）） OR （risk assessment［Title/Abstract］）） OR （risk score［Title/Abstract］）） OR （risk prediction model［Title/Abstract］）

#5 Search:risk factors［Title/Abstract］

#6 #4or#5

#7 #3and#6

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下，（1）研究對象：確診為糖尿病患者［6］；（2）研究類型：橫斷面調(diào)查、病例對照研究和隊列研究；（3）結(jié)局指標(biāo)：以發(fā)生糖尿病足為結(jié)局指標(biāo)，參照國際糖尿病足工作組發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（4）研究內(nèi)容：關(guān)于糖尿病足發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型的研究（糖尿病足進(jìn)展、復(fù)發(fā)、預(yù)后模型除外）。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)如下，（1）僅探討糖尿病足危險因素，未建立模型的研究；（2）綜述、述評、新聞報道等研究資料；（3）根據(jù)系統(tǒng)評價、Meta 分析建立模型；（4）無法獲得全文且摘要信息不全；（5）會議摘要、學(xué)術(shù)論文等未正式發(fā)表的文獻(xiàn)；（6）文章語言為非中文和英文。

1.3 數(shù)據(jù)提取與分析

2 名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料，若存在爭議，則尋求第三方意見。確定納入文獻(xiàn)以后，根據(jù)預(yù)測模型研究系統(tǒng)評價的關(guān)鍵評估及數(shù)據(jù)提取清單（critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMS）［8］，制訂標(biāo)準(zhǔn)化表格，根據(jù)表格內(nèi)容提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時間、國家、研究地區(qū)、研究類型、研究對象、隨訪時間、預(yù)測結(jié)果、候選變量、樣本量、缺失數(shù)據(jù)及處理方法、建模方法、變量的選擇、模型的性能［受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）及CI、校準(zhǔn)方法］、模型驗證方法、模型包括的預(yù)測因子、模型呈現(xiàn)形式等。

1.4 模型偏倚風(fēng)險及適用性評價

2 名研究者根據(jù)預(yù)測模型研究偏倚風(fēng)險評估工 具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）［9-10］，評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險及適用性。若存在爭議，則尋求第三方意見。PROBAST 從研究對象、預(yù)測因子、結(jié)果及數(shù)據(jù)分析4 個領(lǐng)域進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。每個領(lǐng)域的評估結(jié)果有“低”“高”和“不清楚”3 個等級。PROBAST 從3 個領(lǐng)域進(jìn)行適用性評估，評估方法與偏倚風(fēng)險評價方法類似。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用Stata 17.0 軟件對納入文獻(xiàn)模型的預(yù)測因子進(jìn)行Meta 分析，應(yīng)用I2和χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。如果I2＜50%且P＞0.05，認(rèn)為研究間不存在異質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型；如果I2≥50%或P ≥0.05，認(rèn)為研究間異質(zhì)性大，將進(jìn)行敏感性分析，假如異質(zhì)性無法消除，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)指標(biāo)用OR 值及95% CI 表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

經(jīng)過數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 337 篇，經(jīng)過粗篩、細(xì)篩后，最終納入文獻(xiàn)13 篇［11-23］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的13 篇文獻(xiàn)中來自中國8 篇［13-16，18-20，22］，英國2 篇［12，21］，美國、葡萄牙及日本各1 篇［11，17，23］。有7 篇［13-17，19，21］是回顧性隊列研究，4 篇［11-12，18，22］是前瞻性隊列研究，2 篇［20，23］是病例對照研究；有3 篇［12，21-22］是多中心研究，10 篇［11，13-20，23］是單中心研究。近3 年發(fā)表的文獻(xiàn)有7 篇［13-16，18-20］。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table l Basic characteristics of included literature

2.3 模型的建立情況

納入的文獻(xiàn)共建立13 個模型，包括12 個模型開發(fā)研究和1 個［17］模型驗證研究。研究的潛在預(yù)測變量為10～36 個，樣本總量為316～17 053 例，結(jié)果事件數(shù)為10～1 127 例。在缺失數(shù)據(jù)方面，1 篇［13］文獻(xiàn)將缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行了多重插補(bǔ)處理，3 篇［11-12，22］文獻(xiàn)采用完整病案分析，4 篇［15，17，20，23］文獻(xiàn)未報告缺失情況。在連續(xù)變量處理方面，有9 篇［11-12，14-15，17-19，21-22］文獻(xiàn)保持了連續(xù)變量的連續(xù)性，1 篇［13］文獻(xiàn)將部分連續(xù)變量轉(zhuǎn)為分類變量，并事先明確分組依據(jù)，3 篇［16，20，23］文獻(xiàn)將部分或全部連續(xù)變量轉(zhuǎn)為分類變量。納入的文獻(xiàn)多采用Logistic 回歸建立模型。變量選擇方面，5 篇［15，18-20，23］文獻(xiàn)基于單因素分析。預(yù)測模型建立的情況見表2。

表2 糖尿病足風(fēng)險預(yù)測模型的建立情況Table 2 Construction of risk prediction model for diabetic foot

2.4 模型的性能

13 個模型均報告了模型的AUC，AUC 范圍為0.650～0.966，除HEALD 等［21］研究顯示AUC 為0.65 外，其余12 篇文獻(xiàn)的模型預(yù)測性能較好（AUC＞0.70）。7篇［13-16，18，20-21］文獻(xiàn)報道了校準(zhǔn)度，主要以校準(zhǔn)圖的形式呈現(xiàn)，3 篇［14-16］文獻(xiàn)同時進(jìn)行了決策曲線分析，2 篇［13，18］文獻(xiàn)報道了Brier 得分，在模型驗證方面，僅3 篇［13，17，20］文獻(xiàn)對模型進(jìn)行了外部驗證，有5 篇［11，12，21-23］文獻(xiàn)未報告是否進(jìn)行內(nèi)部驗證。預(yù)測模型的呈現(xiàn)形式不一，7 篇［13-16，18-20］文獻(xiàn)構(gòu)建了列線圖，根據(jù)分值預(yù)估風(fēng)險率，詳見表3。

表3 糖尿病足風(fēng)險預(yù)測模型的性能及呈現(xiàn)形式Table 3 Performance and presentation of risk prediction model for diabetic foot

2.5 偏倚風(fēng)險和適用性評價結(jié)果

2.5.1 偏倚風(fēng)險評價：1 篇［13］文獻(xiàn)總體偏倚為低偏倚風(fēng)險，其余均為高偏倚風(fēng)險，見表4。

表4 偏倚風(fēng)險和適用性評估Table 4 Bias risk and suitability assessment

2.5.1.1 研究對象領(lǐng)域：1 篇［18］文獻(xiàn)為前瞻性隊列研究，將失訪的患者列為排除標(biāo)準(zhǔn)，另1 篇［14］文獻(xiàn)將外周血管病或周圍神經(jīng)病患者列為排除標(biāo)準(zhǔn)，兩項文獻(xiàn)可能出現(xiàn)研究對象選擇偏倚，為高風(fēng)險偏倚，其余為低風(fēng)險偏倚。

2.5.1.2 預(yù)測因子領(lǐng)域：1 篇［21］文獻(xiàn)為高風(fēng)險偏倚，1篇［23］文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險不清楚，其余文獻(xiàn)為低風(fēng)險偏倚。HEALD 等［21］研究為多中心回顧性研究，可能沒有按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評估預(yù)測因子，評為高風(fēng)險偏倚；另1 篇［23］文獻(xiàn)無法得知預(yù)測因子評估是否采用盲法，評為不清楚。

2.5.1.3 結(jié)果領(lǐng)域：1 篇［21］文獻(xiàn)為高風(fēng)險偏倚，2 篇［11，20］文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險不清楚，其余文獻(xiàn)為低風(fēng)險偏倚。HEALD 等［21］的研究中研究對象結(jié)局的定義和測量方式可能不一樣；2 篇［11，21］文獻(xiàn)未明確指出結(jié)果是否在不知道預(yù)測因子信息的情況下確定的；JIANG 等［20］文獻(xiàn)未明確指出結(jié)局是否使用了預(yù)先確定或標(biāo)準(zhǔn)的定義。

2.5.1.4 分析領(lǐng)域：1 篇［13］文獻(xiàn)為低風(fēng)險偏倚，其余12 篇文獻(xiàn)為高偏倚風(fēng)險。高風(fēng)險偏倚主要表現(xiàn)在以下幾方面，（1）8 篇［12，14，16-17，19-20，22-23］文獻(xiàn)建模樣本量嚴(yán)重不飽和，每個預(yù)測變量的事件數(shù)＜10；還有1篇［18］文獻(xiàn)建模組結(jié)果事件數(shù)量未說明；（2）3 篇［16，20，23］文獻(xiàn)將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)換成分類變量，未事先說明分組依據(jù)；（3）4 篇［15，17，20，23］文獻(xiàn)文中未說明有無缺失，3 篇［11-12，22］文獻(xiàn)有數(shù)據(jù)缺失且采用完整病案分析處理；（4）5 篇［15，18-20，23］文獻(xiàn)基于單變量分析篩選預(yù)測因子；（5）6 篇［11-12，17，19，22-23］文獻(xiàn)未報告是否評估模型校準(zhǔn)度。（6）5 篇［11-12，21-23］文獻(xiàn)沒有報告是否采用內(nèi)部驗證，僅有2 篇［13，20］文獻(xiàn)同時進(jìn)行內(nèi)部驗證、外部驗證；（7）5 篇文獻(xiàn)究［11-12，21-23］未考慮模型的過度擬合、擬合不足等問題。

2.5.2 適用性：在模型適用性中，僅有1 篇［16］文獻(xiàn)由于研究對象僅選擇60 歲以上患者來構(gòu)建模型被評為適用性低，見表4。

2.6 Meta 分析結(jié)果

ZHOU 等［22］的研究未提供相關(guān)數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行Meta 合并。將12 篇文獻(xiàn)中預(yù)測因子重復(fù)出現(xiàn)較多者進(jìn)行Meta 合并，預(yù)測因子分別是年齡、HbA1c、視力異常、足潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、糖尿病病程、腎病。以年齡為例，因異質(zhì)性大采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 合并，結(jié)果見圖2。并對年齡進(jìn)行了敏感性分析，剔除任一研究后結(jié)果變化不大。分別對其他預(yù)測因子進(jìn)行Meta 合并，其中病程、視力異常Meta 合并后P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義；腎病異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；單絲試驗敏感性減弱在剔除MONTEIRO-SOARES 等［17］文獻(xiàn)后異質(zhì)性變小，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；其余預(yù)測因子異質(zhì)性均較大，逐一剔除每項研究后結(jié)果變化不大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

圖2 年齡合并效應(yīng)值森林圖Figure 2 Forest plot of age-combined effect values

結(jié)果顯示，年齡、糖化血紅蛋白、足部潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、腎病是糖尿病足發(fā)生的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表5。

表5 Meta 分析結(jié)果Table 5 Meta-analysis results

3 討論

本研究經(jīng)過檢索國內(nèi)外糖尿病足發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型的相關(guān)研究，最終納入13 篇研究，共13 個預(yù)測模型，包括12 個模型開發(fā)研究和1 個模型驗證研究。AUC 范圍為0.650～0.966，除HEALD 等［21］文獻(xiàn)AUC 為0.650 外，其余12 篇文獻(xiàn)的模型預(yù)測性能較好（AUC＞0.70）。所納入13 篇研究中，除謝曉冉等［13］研究外，其余12 篇文獻(xiàn)存在高偏倚風(fēng)險，主要原因包括：研究對象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)謹(jǐn)、預(yù)測因子是否按統(tǒng)一制訂的標(biāo)準(zhǔn)評估、陽性事件樣本不足、連續(xù)變量與分類變量轉(zhuǎn)換不恰當(dāng)、缺失數(shù)據(jù)處理欠妥當(dāng)、篩選預(yù)測因子方法是否得當(dāng)、缺乏模型性能評估、無模型外部驗證以及未考慮模型過度擬合等。國外學(xué)者較早開始探索糖尿病足預(yù)測模型，早期預(yù)測模型大多缺乏校準(zhǔn)度和內(nèi)外部驗證。預(yù)測模型的內(nèi)部驗證用于檢驗?zāi)Ｐ偷目芍貜?fù)性，起到防止過度擬合作用［24］，而外部驗證關(guān)注模型的可移植性及可泛化性［25］。我國對糖尿病足風(fēng)險預(yù)測模型的研究起步較晚。在本研究納入的文獻(xiàn)中，8 篇來自中國，近3 年發(fā)表的有7 篇。可以看出我國糖尿病足發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型的研究迅速增多，并且注重了檢測模型性能及驗證，模型的呈現(xiàn)大多以列線圖形式，更加直觀、方便，為患者提供準(zhǔn)確和個性化的風(fēng)險預(yù)測，便于臨床醫(yī)生有效篩查出高危患者，及時采取干預(yù)措施。

納入的13 篇文獻(xiàn)中，預(yù)測因子重復(fù)較多的是年齡、糖化血紅蛋白、視力異常、足潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、糖尿病病程、腎病。Meta 分析結(jié)果顯示，年齡、糖化血紅蛋白、足潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、腎病是糖尿病足發(fā)生的獨(dú)立影響因素。今后開展預(yù)測模型研究可重點(diǎn)關(guān)注上述7 個預(yù)測因子。病程、視力障礙合并后無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與不同文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)類型、分組依據(jù)不同有關(guān)。

目前糖尿病足風(fēng)險預(yù)測模型絕大多數(shù)存在高偏倚風(fēng)險，未來預(yù)測模型的研究要參照PROBAST［9-10］盡可能減少偏倚風(fēng)險，結(jié)合本研究結(jié)果，建議關(guān)注以下7 個方面：（1）研究對象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)要慎重制訂，避免排除合并其他疾病者。（2）研究對象的預(yù)測因子、結(jié)局指標(biāo)要采用同一定義、相同的測量方法，測量時注意采用盲法，并且選擇適當(dāng)?shù)臅r點(diǎn)。（3）樣本量要達(dá)到要求，如果應(yīng)變量事件數(shù)（events per variable，EPV）＜10，可能會出現(xiàn)過度擬合［26］。（4）連續(xù)變量轉(zhuǎn)為分類變量后可能導(dǎo)致重要信息丟失，模型預(yù)測能力下降［27］。連續(xù)變量要盡量保持連續(xù)性，如果連續(xù)變量需要轉(zhuǎn)為分類變量，要事先明確分組依據(jù)，盡量不要到分析階段再臨時將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量，否則應(yīng)進(jìn)行內(nèi)部驗證和收縮回歸系數(shù)來調(diào)整過度擬合［28］。（5）對于缺失數(shù)據(jù)的處理，可采用多重插補(bǔ)或單一插補(bǔ)法，可以降低數(shù)據(jù)缺失對統(tǒng)計學(xué)分析、模型的穩(wěn)定性導(dǎo)致的不利影響［29］。（6）避免依賴單變量分析，要結(jié)合專業(yè)知識和實際分析。（7）考慮模型進(jìn)行校準(zhǔn)度、內(nèi)外部驗證、過度擬合及擬合不足等問題。

我國目前糖尿病足風(fēng)險預(yù)測模型內(nèi)部驗證表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，但缺乏外部驗證。僅有2 篇［13，20］文獻(xiàn)進(jìn)行了內(nèi)外部驗證，外部驗證樣本量少，今后需大樣本量的外部驗證研究模型的可移植性和外推性。目前的研究多是針對單中心進(jìn)行的，建議今后在國內(nèi)進(jìn)行不同地區(qū)、多中心、大樣本量研究，探索適合我國人群的糖尿病足風(fēng)險預(yù)測模型。

作者貢獻(xiàn)：林令君提出研究思路，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及文章撰寫；林令君、郭俊、王俊偉負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選，資料的提取與整理；郭俊、高楊、陳惠盈負(fù)責(zé)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險和適用性評估；高楊、萬永麗負(fù)責(zé)統(tǒng)計分析；萬永麗負(fù)責(zé)論文的修訂、質(zhì)量控制及審查。

本文無利益沖突。