影像組學在肝細胞癌圖像分割、鑒別診斷和預后評估中的應用進展

李寅喬，張娟，賈寧陽

1 上海理工大學健康科學與工程學院，上海200093；2 海軍軍醫大學第三附屬醫院放射科

肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌中發病率最高的惡性腫瘤，是全球癌癥相關死亡的第四大病因［1-2］。在過去的幾十年中，超聲波、電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機型計算機斷層成像（PET）等醫學影像技術對肝細胞癌的早期篩查、診斷和治療反應評估起到了重要的作用［3］。根據肝臟影像報告和數據系統（LI-RADS），典型的HCC的特征包括血供過多和獨特的洗脫方式，即在增強CT或MRI中“快進快出”的成像方式［4］。但LIRADS標準識別HCC的靈敏度僅為86%，特異性為85%。通過影像圖像得到的診斷和治療反應結果受多種因素的影響，僅憑醫生視覺來精準識別和分析肝臟醫學影像圖像中的信息并不太容易。人工智能可以自動識別復雜的圖像信息，并可以對圖像信息進行定量評估；可以幫助醫生更準確地進行影像學診斷，大大減輕醫生的工作量。影像組學是醫學影像領域中常用的方法，包括傳統的機器學習算法和深度學習算法。影像組學通過計算機的算法可以對醫學圖像進一步深度挖掘。首先對影像檢查圖像進行分割，從勾畫的感興趣區域中提取高通量特征，將有意義的或與任務相關的特征通過計算機程序量化后再進一步分析和建立模型。這些特征可以更好地從多維度、深層次描述病灶的生物信息，如病灶大小、密度、形狀、紋理特征等［5］。傳統機器學習算法模型主要有支持向量機（SVM）、決策樹、隨機森林、貝葉斯算法、K-近鄰（K-NN）等，深度學習算法模型主要有神經卷積網絡、殘差網絡、級聯網絡等。現就影像組學在肝細胞癌圖像分割、鑒別診斷和預后方面的研究進展總結如下。

1 影像組學在肝細胞癌圖像分割中的應用

分割任務是將感興趣區的器官或結構在圖像中標識出來。目前，雖然專家手動分割仍被認為是判定器官或結構有無異常的金標準，但這一任務非常耗時，而且對閱片人員的專業水平和應用軟件技能沒有統一的標準，從而導致判定的正確性存在局限。人工智能全自動分割則優越性明顯，先進的計算機技術可以減少人為誤差，提高診斷效率和檢測方法的標準化水平。在最近的研究中，影像組學通過計算機算法對醫學圖像的處理更偏向于深度學習，尤其是神經卷積網絡在解決計算機視覺任務時優于以前的傳統方法［6］。

1.1 影像組學與肝細胞癌CT圖像分割 目前，自動分割技術已廣泛應用于肝細胞癌CT圖像。OUHMICH等［7］使用基于U-Net架構的級聯神經卷積網絡對健康和癌變的肝組織進行分割，以區分正常的肝實質組織、活動性肝癌和壞死的腫瘤組織。內部數據庫驗證顯示，同時處理所有任務多個級聯網絡比單個網絡具有更高的預測精度。通過CT門靜脈期圖像僅可以區分正常組織和腫瘤組織，多期圖像結合可以進一步區分活動性和壞死的腫瘤組織，多期圖像結合的級聯網絡分割肝實質、壞死組織和腫瘤組織的Dice系數分別為90.5% 、75.8% 和59.6%。同時，WARDHAN等［8］利用神經卷積網絡，在偽三維模型內進行評估，通過調整參數配置（如圖像疊層數、圖像對比度、網絡層數）來提高神經網絡在肝臟和腫瘤自動分割中的性能。

1.2 影像組學與肝細胞癌MRI圖像分割 目前，大多數肝臟自動分割集中在CT圖像。近年來，HANSCH等［9］提出采用3D U-Net架構網絡在增強MRI圖像上進行自動分割訓練，顯示對于病灶的檢出，動態增強MRI比動態增強CT具有更高的靈敏度。與2D架構相比，3D架構提高了分割性能，3D、2D平均Dice系數分別為70%、65%。此項研究表明，基于增強MRI深度學習模型正確檢測到的肝臟病變可以被自動分割，且準確率較高。

2 影像組學在肝細胞癌鑒別診斷中的應用

HCC的主要影像學表現為“快進快出”，即在增強CT或MRI掃描中動脈期明顯強化且靜脈期或者延遲期的密度或信號明顯下降。對于血供較多良性腫瘤的診斷還需進一步與惡性病變相鑒別，但最終還是以病理活檢診斷為金標準。病理活檢不但存在有創性的缺點，也易造成癌細胞擴散的危險，因此基于影像組學的計算機輔助診斷越來越受臨床醫生的關注。

2.1 影像組學基于超聲圖像的HCC鑒別診斷 超聲檢查是肝臟病變篩查的首選方法，檢測快速且價格相對便宜。BHARTI等［10］提出了一種基于CNN的集成學習模型，將一組精選的紋理特征（包括肝臟表面回聲紋理和高階特征灰度差異矩陣、灰度共生矩陣）作為輸入層，通過集成分類學習模型辨別四種類型的肝臟超聲圖像，即正常肝臟、慢性肝病、肝硬化和HCC。此集成分類學習模型是集合了K-NN 、SVM和隨機森林等機器學習模型，其診斷準確率達到96.6%，優于任意單一的分類模型。

2.2 影像組學基于CT圖像的HCC鑒別診斷 相比超聲檢查，CT檢查可進一步明確肝臟結節病變。YASAKA等［11］回顧性研究了肝臟腫塊CT平掃期、動脈期、延遲期共3個時期的圖像，基于神經卷積網絡模型（由6個卷積層、3個最大池化層和3個完全連接的層組成）將肝臟腫塊分為5類。即A類：典型肝細胞癌；B類：典型肝細胞癌以外的惡性腫瘤；C類：不確定性腫塊；D類：血管瘤；E類：囊腫。使用55 536個圖像進行訓練，區分類別A～B和C～E的受試者工作特征曲線下面積的中位數為0.92，對肝臟腫塊鑒別診斷的中位準確率為84%，其準確率優于同期兩位放射醫師的診斷（72.2%和65.6%）。NAYAK等［12］設計了一個計算機輔助診斷系統，基于肝臟三維半自動分割方法采用多時期CT圖像建立了SVM模型辨別診斷肝硬化和肝細胞癌，其準確率分別為86%和81%。隨后，MOKRANE等［13］研究了一種深度學習模型，辨別肝結節是否為肝細胞癌以及對比增強對特征提取的影響。該研究回顧性分析了178例肝硬化和肝結節患者，經病理活檢證實77%為肝細胞癌。在三期增強CT中每一期勾畫結節并提取了12組定量影像學特征，構建了多種學習模型（SVM、K-NN、隨機森林），每個特征包括單期掃描的特征或雙期掃描之間圖像的變化，將肝結節分類為肝癌型或非肝癌型。最終模型的曲線下面積為0.66、敏感性為0.70、特異性為0.54，且特征提取不受對比度增強的影響。

2.3 影像組學基于MRI圖像的HCC鑒別診斷 與CT相比，MRI可以更全面評估肝臟病變并提高鑒別檢出率。HAMM等［14］將神經卷積網絡與MRI圖像結合設計了由3個卷積層、2個最大池層和2個完全連接層組成的神經卷積網絡模型辨別肝細胞癌病灶，并與2位經過委員會認證的放射科醫師辨別病灶的準確性進行比較。結果顯示，模型的準確率為92%、敏感性為92%、特異性為98%；2位放射科醫生辨別病灶的平均準確率82.5%，敏感性為82.5%、特異性為96.5%。基于平掃、增強的MRI圖像和臨床數據開發了一種神經卷積網絡，其分辨惡性腫瘤能力能夠達到與三位有經驗的放射科醫師相當的水平。與單獨的影像特征相比，臨床數據和危險因素的納入，大大提高了肝癌、轉移性腫瘤和其他原發性惡性腫瘤診斷及分類的總體準確性。

3 影像組學在肝細胞癌預后評估中的應用

手術切除、肝臟移植治療和射頻消融被認為是治療早期肝癌的有效方法。手術切除是單發腫瘤患者保留肝功能的黃金標準，肝臟移植是針對功能較差的早期肝癌患者的最佳選擇［15］。采用某種手段治療肝細胞癌前準確預測患者臨床療效及其預后十分重要，這樣可以減少對患者的傷害、避免不必要的干預，同時對選擇最佳治療方案和降低醫療費用也大有裨益。

3.1 影像組學對手術切除HCC患者的預后評估 在眾多治療方案中，手術切除術仍是HCC的首選治療方案。一項多中心研究基于CT圖像分析，建立影像組學模型來預測肝癌切除的術后復發率。從病灶及其周圍組織選擇和提取訓練特征，設計了兩種基于機器學習算法的影像組學模型。第1種是術前模型，基于影像組學特征和手術前可用的參數（如血清AFP、白蛋白水平、膽紅素分級、肝硬化程度），第2種是術后模型，包括術前模型中的數據和病理結果（如合并衛星結節）。與其他非影像組學的腫瘤模型和當前廣泛使用的分期系統相比，兩種模型均顯示出更高的預后預測性能。此外，這些模型還提供了3個不同復發風險模式以及復發風險因素，可能影響手術策略和藥物療法的使用。ZHANG等［16］基于術前增強MRI圖像，使用肝膽特異性對比劑建立MRI影像組學模型以預測手術切除HCC患者的總生存率。對腫瘤及其周圍組織和非腫瘤實質進行定量分析，獲得了3個不同感興趣區域（腫瘤、病灶周圍和非腫瘤實質）的3個影像組學評分；將3個不同感興趣區域影像組學評分與臨床、影像學預測因子結合，其綜合評分C指數為0.84，為手術治療預后判定提供了性能最佳的最終模型。

3.2 影像組學對經導管動脈栓塞化療術（TACE）治療HCC患者的預后評估 TACE為中期HCC不可切除腫瘤患者的治療方法之一，然而局部HCC對該治療方法的反應是多變的，不必要的TACE程序可能導致不良反應發生，因此預測TACE術后反應對制定治療方案是非常有幫助的。PENG等［17］使用來自三個不同中心的總計789例患者的CT圖像訓練殘差卷積神經網絡（ResNet50）來預測TACE術后的反應。該模型對于完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展預測的ROC曲線下面積分別為0.97、0.96、0.95和0.96，在驗證集中也表現出較高的性能。在另一項研究（TACE前腫瘤信號強度）中，基線MRI和臨床特征的組合用于訓練兩個機器學習模型（邏輯回歸和隨機森林），以將患者分類為TACE應答者或無應答者，最佳總體準確度為78%（靈敏度為62.5%，特異度為82.1%，陽性預測值為50%，陰性預測值為88.5%）。影像組學模型不僅可以預測治療后的反應，還可以預測治療后的生存期，幫助臨床醫生選擇最優治療方案。PARK等［18］收集750例接受TACE治療的單個小HCC患者術前CT/MRI圖像，結合3個影像組學特征（腫瘤邊緣、腫瘤位置、增強模式）和2個臨床變量（年齡、血清白蛋白水平）建立預測模型，回顧性研究接受TACE治療的孤立小HCC患者的生存情況。結果顯示，該模型預測為低風險、中風險和高風險組在驗證集中的中位總生存期分別為 137.5個月、76.1個月和 44.0個月，驗證集的總生存期、局部腫瘤無進展生存期和無進展生存期預測模型的時間依賴性ROC曲線顯示了可以接受的曲線下面積。

3.3 影像組學對射頻消融治療HCC患者的預后評估 射頻消融術是小肝癌（直徑<3 cm）常用的治療方法，是在超聲或CT等引導下，使高頻針刺入肝臟腫瘤，其具有創口小、并發癥少、操作簡單、費用低等優勢。有學者回顧性研究了132例接受射頻消融的HCC患者，選取20個影像特征和4個臨床特征分別建立影像組學模型、臨床模型和聯合模型，基于增強MRI圖像建立影像組學模型預測HCC患者射頻消融術后的復發情況，結果顯示聯合模型效果最優。通過提取治療前MRI圖像的紋理特征，從動脈期和平衡期提取107個一階特征和二階特征，可預測HCC患者對射頻消融治療的反應。顯示依賴性不均一化和依賴方差辨別性能最高，且該研究有助于識別對射頻消融治療有完全緩解的HCC患者。

3.4 影像組學對放射治療HCC患者的預后評估 放射治療是利用同位素α、β、γ射線和各類X射線治療機或加速器產生的放射線治療腫瘤的一種方法。立體定向體外放射治療是一種新興的治療方式，對HCC具有良好的效果［19］。有學者回顧性收集137例非遠處轉移性巴塞羅那臨床肝癌C期患者，從治療前CT圖像選取7個重要影像組學特征構建影像組學模型，建立了基于CT圖像的影像組學模型來預測接受立體定向體外放射治療的HCC患者總生存期。結果顯示臨床特征和影像組學特征相結合的聯合模型優于任何一個單一模型，治療后6、12 和 18 個月的生存預測ROC曲線下面積分別為0.76、0.79、0.84。

3.5 影像組學對靶向和免疫治療HCC患者的預后評估 由于肝癌前期癥狀隱匿，大多數患者首次確診為晚期，易出現其他組織轉移現象，不能依靠肝臟移植、肝臟切除術、TACE術等治療方法，靶向治療和免疫治療已成為研究熱點。靶向治療時直接抑制腫瘤細胞的增值和新生血管的生長，其中索拉非尼、倫伐替尼、多納非尼已獲批應用于臨床治療。除此之外，腫瘤的免疫逃逸也是HCC發生、發展的另一個重要因素。免疫治療則是激活免疫系統，利用免疫檢查點抑制劑治療晚期HCC，如納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗。LIAO等［20］基于增強CT圖像的影像組學模型預測磷脂酰肌醇3激酶信號通路的體細胞突變，此信號是調節HCC侵襲性的關鍵因素之一，且基因組改變與索拉非尼反應相關。該研究納入132例HCC患者采用二代測序技術分析基因突變類型及信號通路的改變，還從瘤內及瘤周提取影像組學特征進行分析。結果表明基于CT的影像組學模型可以描述HCC中磷脂酰肌醇3激酶信號通路的改變，并有助于確定是否應用索拉非尼治療。除此之外，WANG等［21］應用MRI圖像的T1WI、T2WI、DWI、動脈期、靜脈期、延遲期和肝膽期建立細胞角蛋白19表達的預測模型，分析227例HCC患者的術前多序列MRI圖像，從中提取647個影像組學特征，最終動脈期和肝膽期結合效果最佳，訓練集和測試集的ROC曲線下面積分別為0.951和0.822，顯示影像組學模型對HCC腫瘤區域角蛋白19表達具有良好的預測能力。

近年來，人工智能和影像組學在肝細胞癌顯像中的應用呈現指數增長，但在臨床應用還有一些限制，例如圖像采集參數、分段方法、研究的可重復性和可比性均缺乏統一的標準。此外，這一領域的大多數研究都是回顧性設計，導致了患者群體中有潛在的選擇偏差。但是，人工智能尤其是深度學習在肝臟成像任務中還是極有前途的輔助手段，在最初的檢測和評估肝臟病變、臨床治療和預測肝臟治療反應方面潛力巨大，人工智能輔助醫療服務將是未來醫療發展的大趨勢。