髓海不足型與肝腎虧虛型阿爾茨海默病患者低頻振幅研究

曹玉林，王瑩，侯洪濤，郭忠偉，魏福全

髓海不足型與肝腎虧虛型阿爾茨海默病患者低頻振幅研究

曹玉林1，王瑩2，侯洪濤1，郭忠偉3，魏福全1

1.浙江省立同德醫院放射科，浙江杭州 310012；2.浙江中醫藥大學護理學院，浙江杭州 310053；3.浙江省立同德醫院老年科，浙江杭州 310012

采用靜息態腦功能磁共振成像低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）分析法比較髓海不足型與肝腎虧虛型阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者的腦功能區活動存在的差異，以期為AD患者的中醫辨證分型和同病異治提供影像學證據。選取2018年11月至2021年4月于浙江省立同德醫院就診的AD患者60例，其中髓海不足組29例，肝腎虧虛組31例，選取同期年齡相對應的健康老年人36例納入對照組。對三組受試者分別行靜息態腦功能磁共振成像掃描，應用ALFF分析法對比三組受試者腦區的ALFF值差異。與對照組比較，髓海不足組患者的右小腦后部、左前扣帶回、右前扣帶回ALFF值升高（<0.05），肝腎虧虛組患者的右側島葉、左側島葉ALFF值升高（<0.05）。與髓海不足組比較，肝腎虧虛組患者的右小腦后部ALFF值降低（<0.05）。靜息態腦功能磁共振成像ALFF分析法可為AD患者的中醫辨證分型和同病異治提供影像學證據。

阿爾茨海默病；靜息態腦功能磁共振成像；低頻振幅；辨證分型

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）起病隱匿，是一種以記憶力減退、智力障礙為主要臨床表現的中樞神經性疾病[1]。自1990年至2019年，我國AD致死的順位已從第10位上升至第5位[2]。目前臨床治療AD的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑，但上述藥物多存在療效不確切或長期使用毒副作用大、口服吸收差等不足，中醫學借助辨證論治可顯著提升AD的治療效果[3-6]。肝腎虧虛與髓海不足為AD初期階段主要證型，但兩種證型的臨床表現卻不同[7]。因此，有必要深入研究兩種證型的差異之處及其可能的原因。靜息態腦功能磁共振成像中的低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）可通過直接觀察腦血氧依賴信號相對基線變化的幅度反映腦神經元的自發活動，已廣泛應用于AD、精神分裂癥、帕金森病和抑郁癥等疾病的研究[8]。已有研究比較AD患者與健康老年人的腦功能差異，但鮮有研究應用ALFF比較不同中醫證型間腦功能的差異。因此，本研究采用ALFF比較髓海不足型與肝腎虧虛型AD患者的腦功能區活動存在的差異，以期為AD患者的中醫辨證分型提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.2 方法

1.2.1 磁共振掃描方法 采用Siemens verio 3.0T磁共振掃描儀，8通道頭部線圈完成掃描。掃描時要求受試者保持清醒，閉眼，平靜躺在檢查床上，盡量放松，不思考，并用泡沫固定頭部。掃描序列和參數如下：①解剖定位像：矢狀位3D-T1WI結構像掃描，覆蓋全腦，掃描參數：重復時間1900ms，回波時間2.5ms，視野250mm×250mm，翻轉角9°，層厚1mm，矩陣256×256，采集次數1，層數176，掃描時間4min18s。②靜息態腦功能磁共振成像掃描：橫斷位梯度平面回波，掃描參數：重復時間2000ms，回波時間30 ms，視野200mm×200mm，矩陣64×64，層厚4mm，翻轉角90°，共掃描30層，掃描時間6min。

1.2.2 圖像數據處理 應用DPARSF工具包（http:// rfmri.org/dpabi）進行靜息態腦功能磁共振圖像數據預處理，具體包括圖像格式轉換、剔除前面10個時間點、時間校正、頭動校正和蒙特利爾空間標準化，最后進行ALFF處理，得到每個受試者的ALFF統計參數腦圖[10]。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 三組受試者的基本資料比較

三組受試者的性別、年齡比較差異均無統計學意義（>0.05）。髓海不足組和肝腎虧虛組患者的MMSE評分顯著低于對照組（<0.05），髓海不足組與肝腎虧虛組患者的MMSE評分比較差異無統計學意義（>0.05），見表1。

表1 三組受試者的基本資料比較

2.2 三組受試者的ALFF值比較

三組受試者的右小腦后部、右側島葉、左側島葉、左前扣帶回和右前扣帶回ALFF值差異均有統計學意義（<0.05）。與對照組比較，髓海不足組患者的右小腦后部、左前扣帶回、右前扣帶回ALFF值升高（<0.05），肝腎虧虛組患者的右側島葉、左側島葉ALFF值升高（<0.05）；與髓海不足組比較，肝腎虧虛組患者的右小腦后部ALFF值降低（<0.05），見表2。

3 討論

本研究采用ALFF分析法比較AD患者腦功能區活動的差異，旨在從影像學視角更為深入地研究肝腎虧虛型和髓海不足型AD患者的差異及其可能的原因，進而為AD患者的中醫辨證分型提供來自影像學的客觀依據。

本研究顯示，相較于對照組，肝腎虧虛組患者左、右側島葉的ALFF值升高。島葉不僅參與基本情緒、感知信息的獲取，還參與高級情感的認知過程[11]。Hogeveen等[12]通過20項多倫多述情障礙量表比較發現患者島葉受損的嚴重程度與情感意識狀態成正比。Cosentino等[13]通過對14例輕度AD患者和正常對照組的腦神經解剖區域的結構完整性研究發現，島葉與記憶的準確性有關，是維持自我意識的重要結構。島葉還與語言產生和處理有關，島葉功能異常可提示言語記憶功能受損[14]。因此，肝腎虧虛組患者的左、右側島葉ALFF值升高可能與其出現沉默寡言、兩目少神、表情呆鈍等臨床表現有關。

本研究同時顯示，相較于對照組，髓海不足組患者的左、右前扣帶回和右小腦后部ALFF值升高。前扣帶回皮質位于大腦邊緣額葉內側，廣泛連接前額葉、丘腦及杏仁核等皮質及皮質下結構，具有執行認知、記憶及調控情緒等功能[15]。Chen等[16]基于靜息態腦功能磁共振成像研究發現，AD患者可重復地聚集成4個亞型，其中亞型3以扣帶回皮質與其他區域的功能連接減少為主要特征表現，可解釋AD早期情緒處理和認知控制調節的各種功能改變的下降，這與本研究中髓海不足型AD患者的結果相似。因此，髓海不足組患者的左、右前扣帶回ALFF值升高可能與其出現判斷能力下降、定向力障礙等臨床表現有關。小腦的主要功能是控制運動，調節肌肉緊張度，維持和調節姿勢、協調精細運動。研究顯示，小腦–前額葉通過丘腦相互作用參與記憶、學習、語言和情感等認知功能，小腦的作用與前額葉相當或更大[17]。因此，髓海不足組患者的右小腦后部ALFF值升高可能與其出現腰酸腿軟、步履不穩、偏癱、言語謇澀等臨床表現有關。

表2 受試者間ALFF值存在顯著差異的腦區

注：MNI為蒙特利爾神經病學研究所；、、分別指MNI標準頭部解剖模板中的位置坐標

《張氏醫通》曰：“精不泄，歸精于肝而化清血，肝藏血充盈，則腎有所藏，精有所資，精血互生，神清智聰。”《醫學從眾錄》中提到“腎主藏精，精虛則腦海空虛”。可見，AD的肝腎虧虛與髓海不足兩種證型之病機具有相通之處，皆因肝腎精血虧損，精髓虛甚，而髓海不足，神無所歸，漸至癡呆。島葉和前扣帶回都屬于突顯網絡的重要功能區，突顯網絡對感覺運動信息的處理、總體認知及情感、疼痛和身體動作之間的協調起到不可或缺的作用[18]。本研究結果顯示AD兩種證型共享的腦功能區即突顯網路，因此推測兩種證型對應的病位均在腦的突顯網絡，肝腎虧虛系突顯網絡的島葉破壞所致，髓海不足系突顯網絡的前扣帶回破壞所致。本研究中兩種中醫證型之間的差異主要表現在右小腦后部。結合已有研究[19]對比不同嚴重程度AD患者的腦功能連接，結果顯示中度AD組小腦內部功能連接較輕度AD組減低；而輕度AD組與正常對照組比較小腦蚓部之間功能連接增加，因而推測AD兩種證型之間的差異可能與疾病的嚴重程度有關。

綜上所述，本研究從影像學視角證實髓海不足型與肝腎虧虛型AD患者的腦功能區的活動存在差異，為AD患者的中醫辨證分型和同病異治提供影像學證據。不可忽視的是本研究存在樣本量較小的局限性，今后仍需要收集更多樣本來進一步證實。

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Study of amplitude of low-frequency fluctuation in patients with Alzheimer’s disease with marrow sea insufficiency and liver-kidney deficiency

CAO Yulin, WANG Ying, HOU Hongtao, GUO Zhongwei, WEI Fuquan

1.Department of Radiology, Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012, Zhejiang, China; 2. School of Nursing, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, Zhejiang, China; 3.Department of Gerontology, Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012, Zhejiang, China

To explore the differences of brain functional area activities between Alzheimer’s disease (AD) patients with marrow sea insufficiency and liver-kidney deficiency by resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging with amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF), so as to provide imaging evidence for the dialectical classification of traditional Chinese medicine and the treating same disease with different methods of AD patients.A total of 60 AD patients treated in Tongde Hospital of Zhejiang Province from November 2018 to April 2021 were selected, including 29 cases in marrow sea insufficiency group, 31 cases in liver-kidney deficiency group, and 36 healthy elderly patients with corresponding age during the same period were selected to be included in control group. Three groups of subjects were scanned by resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging, and ALFF analysis was used to compare the different brain regions of three groups of subjects.Compared with control group, the ALFF value in the left and right anterior cingulate gyrus and the right posterior cerebellum of marrow sea insufficiency group increased (<0.05), the ALFF value in the left and right insular lobes of liver-kidney deficiency group increased (<0.05). Compared with marrow sea insufficiency group, the ALFF value in the right posterior cerebellum of liver-kidney deficiency group decreased (<0.05).The resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging with ALFF analysis can provide imaging evidence for the dialectical classification of traditional Chinese medicine and the treating same disease with different methods of AD patients.

Alzheimer’s disease; Resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging; Amplitude of low-frequency fluctuation; Dialectical classification of traditional Chinese medicine

R445.2；R741.04

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.003

浙江省中醫藥科技計劃項目（2019ZA023，2023ZL030）

王瑩，電子信箱：25586920@qq.com

（2022–12–31）

（2023–10–09）