羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病致粒細胞缺乏癥1例并文獻復習

王玲燕，王直滔，金劍英，王淵文，羅文達，應雙偉

羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病致粒細胞缺乏癥1例并文獻復習

王玲燕1，王直滔2，金劍英1，王淵文1，羅文達1，應雙偉1

1.浙江省臺州醫院血液腫瘤內科，浙江臨海 317000；2.浙江省臺州醫院藥劑科，浙江臨海 317000

慢性腎臟病是一種以腎臟結構和（或）功能異常為特征且持續時間≥3個月的疾病，可出現腎功能持續下降，甚至發生腎纖維化，嚴重影響患者預后。羥苯磺酸鈣可選擇性作用于毛細血管壁，降低其通透性，改善微血管的供血，目前已被批準用于糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變及慢性腎臟病的治療。粒細胞缺乏癥是羥苯磺酸鈣的罕見不良反應，已有少數文獻進行相關報道。本文報道1例羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病致粒細胞缺乏癥的病例，旨在提高臨床醫生對該疾病的認識，減少誤診、漏診。

羥苯磺酸鈣；慢性腎臟病；粒細胞缺乏癥；不良反應

1 病例資料

患者，男，62歲，因“發現白細胞減少近3個月，發熱1d”于2021年3月4日入院。既往慢性腎炎病史50余年，自行服用中草藥治療，具體不詳。2020年3月患者于浙江省臺州醫院診斷為慢性腎臟病5期，平素規律使用復方α-酮酸片、腎衰寧膠囊治療，2020年5月4日加用羥苯磺酸鈣膠囊（500mg，3次/d）改善微循環治療，期間定期復查血常規提示輕度貧血，白細胞、血小板正常，肌酐波動于181～421mmol/L，肝功能正常。2020年12月8日復查血常規：白細胞計數2.9×109/L，中性粒細胞計數1.6×109/L；患者訴全身乏力、雙下肢酸脹，無畏寒發熱，無咳嗽咳痰等不適，未予特殊處理，建議復查。2021年1月5日患者再次復查血常規：白細胞計數1.4×109/L，中性粒細胞計數0.5×109/L；當時患者自覺全身乏力加重，建議血液腫瘤內科門診就診，患者未就診。2021年2月2日患者再次復查血常規：白細胞計數0.8×109/L，中性粒細胞計數0.1×109/L；患者無發熱、胸悶氣促等不適，為求進一步診治，遂至血液腫瘤內科門診就診，進一步行骨髓穿刺術。骨髓涂片示：骨髓紅系及巨核系增生尚可，粒系增生極度減低，未見明顯異常細胞。結合患者病史及用藥史，首先考慮羥苯磺酸鈣膠囊引起粒細胞缺乏癥，遂停用羥苯磺酸鈣膠囊，并予重組人粒細胞刺激因子注射液300μg皮下注射升白細胞治療3d。2021年2月5日患者復查血常規：白細胞計數0.7×109/L，中性粒細胞計數0.1×109/L；繼續給予重組人粒細胞刺激因子注射液治療，5d后患者復查血常規提示白細胞及中性粒細胞計數升至正常。患者在腎內科醫生指導下于2021年2月11日重新使用羥苯磺酸鈣膠囊治療。

2021年3月2日患者復查血常規：白細胞計數0.6×109/L，中性粒細胞計數0.1×109/L；當時患者無發熱等不適，首先考慮藥物相關，停用羥苯磺酸鈣膠囊，予重組人粒細胞刺激因子注射液300μg皮下注射升白細胞治療。2d后患者因發熱再次就診，查血常規提示白細胞、中性粒細胞計數明顯下降，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）274.9mg/L；考慮粒細胞缺乏合并感染，予急診入院。入院時查體：體溫37.8℃，血壓72/45mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清，精神一般，慢性病容，心肺聽診無特殊，腹軟，肝脾腎未觸及。輔助檢查：血常規：白細胞計數0.6×109/L，中性粒細胞計數0.1×109/L；CRP 274.9mg/L。入院診斷：感染性休克；粒細胞缺乏癥；慢性腎臟病5期。予以經驗性抗感染治療，結合患者肌酐清除率，予亞胺培南西司他汀250mg靜脈滴注抗感染，去甲腎上腺素及大量補液糾正休克，重組人粒細胞刺激因子注射液300μg皮下注射升白細胞，還原型谷胱甘肽、復方α-酮酸片護腎等治療。同時查血降鈣素原322.84ng/ml，血氣分析提示代謝性酸中毒，血培養未見致病菌。2d后患者血壓升至正常，代謝性酸中毒糾正，停用去甲腎上腺素，并予適量補液。患者感染逐漸控制，入院3d后體溫降至正常，但復查血常規提示白細胞、中性粒細胞計數仍低，繼續同前抗感染及升白細胞治療。2021年3月10日復查血常規：白細胞計數11.5×109/L，中性粒細胞計數7.5×109/L，CRP 51.5mg/L，遂停用重組人粒細胞刺激因子及亞胺培南西司他汀，改用哌拉西林他唑巴坦注射液4.5g靜脈滴注抗感染治療。2021年3月13日復查血常規：白細胞計數38.7×109/L，中性粒細胞計數32.9×109/L，CRP 48.3mg/L，降鈣素原2.97ng/ml；患者無發熱等癥狀，予以出院，建議門診定期復查血常規、腎功能等評估病情，與腎內科醫生商議后建議永久停用羥苯磺酸鈣膠囊。

2 討論

羥苯磺酸鈣是一種新型的微血管保護劑，可降低患者的毛細血管通透性和血液黏滯度，改善腎臟局部的微循環，延緩腎纖維化進程，從而改善患者預后。羥苯磺酸鈣已廣泛用于糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、慢性腎臟病及其他一些血管疾病的治療，該藥物的常規使用劑量是500～1500mg/d。目前文獻報道的常見不良反應包括胃腸道反應、發熱、皮疹等，粒細胞缺乏癥是其罕見的不良反應。根據已有研究報道，羥苯磺酸鈣所致的粒細胞缺乏癥的發病率高達121/100萬[4]。有研究指出，羥苯磺酸鈣所致的粒細胞缺乏癥在老年人及女性患者中高發，且與用藥時間存在一定關系，即患者用藥時間越長，粒細胞缺乏癥的發生風險越高[1,7]。但迄今為止尚無羥苯磺酸鈣所致的粒細胞缺乏癥導致死亡的相關報道。

本例患者使用羥苯磺酸鈣治療7個月后初次出現粒細胞缺乏癥，骨髓涂片提示骨髓紅系及巨核系增生尚可，粒系增生極度減低，這與文獻報道一致，首先考慮藥物對骨髓粒細胞的直接毒性作用，基本排除免疫損傷。予造血生長因子治療8d后患者白細胞及中性粒細胞計數恢復正常。該患者初次出現粒細胞缺乏癥時未發生嚴重感染等并發癥，且血象恢復迅速，這歸功于早期發現，門診醫生做出正確的判斷，及早停藥，并及時予造血生長因子對癥治療。患者中性粒細胞計數恢復正常后重啟羥苯磺酸鈣治療，數周后粒細胞缺乏癥復發，證實羥苯磺酸鈣與粒細胞缺乏癥的發生存在因果關系。患者粒細胞缺乏癥復發時合并嚴重感染，予造血生長因子治療的同時積極抗感染治療，1周后復查患者中性粒細胞計數仍低，繼續升白細胞治療后患者血象緩慢恢復正常。

綜上所述，本例患者使用羥苯磺酸鈣后出現兩次粒細胞缺乏癥，可總結以下特點：①兩次發生粒細胞缺乏癥的時間略有不同，初次發生在接觸該藥物后數月，復發則時間較短，出現在重新使用該藥物后數周，表明該藥物的誘導期不一，即使是同一個體也會存在差異。②初發時患者未發生嚴重的并發癥，復發時則出現嚴重的感染癥狀，再次表明該疾病的嚴重性，臨床醫生需提高警惕，做到早發現、早治療。③羥苯磺酸鈣半衰期約5h，該患者停用羥苯磺酸鈣后白細胞及中性粒細胞仍持續下降，這可能與其基礎腎臟疾病相關，使用造血生長因子治療1周以上后血象逐漸恢復，表明羥苯磺酸鈣在體內的作用時間長，停藥并不能立即解除對骨髓的抑制作用，造血生長因子的治療十分必要，且應當足療程治療，至少1周以上。

鑒于羥苯磺酸鈣會引起粒細胞缺乏癥等嚴重藥物不良反應，臨床醫生在使用該藥物時需提高警惕，做好患者宣教。患者需定期監測血常規，若出現白細胞、中性粒細胞減少，需鑒別是否由羥苯磺酸鈣引起，做到早發現、早診斷、早治療，降低患者的嚴重感染和死亡風險。若患者出現粒細胞缺乏癥，應立即停用羥苯磺酸鈣且永久停用，并給予造血生長因子足療程治療，若合并感染，需及時給予抗生素治療。通過該病例學習分析，為今后羥苯磺酸鈣引起粒細胞減少的診斷及治療提供一定的借鑒。

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（2023–01–12）

（2023–09–21）

R557.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.033

應雙偉，電子信箱：wang_xueyeneike@163.com