神經外科重癥患者腸內營養喂養不耐受動態列線圖預測模型的構建與應用

潘宜波 王琳 陳霞 岳敏 馬強 王靖

(1.山東第一醫科大學 山東省醫學科學院,山東 泰安 271000;2.山東第一醫科大學第二附屬醫院,山東 泰安271000;3.泰安市中心醫院,山東 泰安 271000)

腸內營養喂養不耐受(enteral nutrition feeding intolerance,ENFI)是重癥監護患者行腸內營養(enteral nutrition,EN)過程中最易出現的并發癥,國內文獻[1-3]報道,重癥監護患者EN行期間ENFI發生率為35.2%～73.6%,而預后不良的神經外科危重患者ENFI發生率高達44.9%。這是由于在腦外傷等神經系統疾病中,腦與胃腸道或腦-腸軸雙向神經通路的中斷,引起胃腸功能障礙從而導致ENFI的發生[4-5]。ENFI不僅影響患者全身治療,進一步延長患者的機械通氣時間,增加患者病死率,還與患者的住院時間和延遲康復有關,是影響患者預后的獨立危險因素[6-8]。本研究回顧性分析山東省某三甲醫院神經外科重癥監護室2020年8月—2023年2月收治的危重患者,結合ENFI的最新標準定義,對神經外科重癥監護患者ENFI的多種預測因子進行構建并驗證基于網絡的動態列線圖模型,旨在早期識別高危患者,為臨床護理干預提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取山東省某三甲醫院神經外科重癥監護室2020年8月—2023年3月收治的患者為研究對象。納入標準:年齡≥18歲;通過鼻導管進行EN;患者接受EN時間≥5 d。排除標準:合并腹部損傷和(或)入院前已存在胃腸功能障礙;病歷資料不全者;慢性腹瀉者;顱內壓增高引起的噴射性嘔吐者。參照多因素logistic回歸的樣本量估算方法,樣本量至少為研究變量的5～10倍[9],本研究探索的自變量為20個,考慮10%的樣本流失率,所需樣本量為110～220例,最終納入205例患者,其中腦外傷140例,高血壓腦出血36例,顱內動脈瘤破裂伴蛛網膜下腔出血29例。本研究已獲得醫院倫理委員會審核批準(審批號:2022-092)。因本研究為回顧性研究,故獲批免簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1ENFI診斷標準 EN過程中發生的腹瀉、腹脹、嘔吐、反流以及胃殘余量(gastric residual volume,GRV)過高等胃腸道癥狀導致的EN中斷或暫停,使患者在開始EN 72 h能量攝入不足83.72 kJ/(kg·d)。根據歐洲重癥醫學會關于腹部問題給出的推薦指南[10]中的定義,(1)腹瀉:24 h內≥3次的流質或半流質大便或排便>250 mL/次。(2)腹脹:腹部膨隆,腹肌緊張表現,叩診為鼓音,X線見腸道積氣或積液等征象,監測腹內壓(intra-abdominal pressure,IAP)升高(6 h連續測量2次,IAP均>12 mmHg)(1 mmHg≈0.098 kPa)。(3)嘔吐/反流:口中可見胃內容物,不管量多少,或有營養液從鼻胃管流出。(4)GRV過高:為連續性EN輸注中每6 h用注射器抽吸GRV,記錄為GRV導致的EN速率減慢或EN暫停。

1.2.2相關指標收集 基于文獻回顧、小組討論并結合臨床情況制定ENFI危險因素調查表。(1)一般資料:包括年齡、性別、首要診斷、禁食/腸外營養時間(即EN開始時,已禁食/腸外營養時間)等。(2)病情檢測:包括血糖、白蛋白、血鉀、格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale,GCS)評分、體溫、平均動脈壓(平均動脈壓=舒張壓+1/3脈壓)、出入量。(3)治療因素:包括EN總量、EN配方、聯合腸外營養、亞低溫治療、機械通氣等。

1.2.3資料收集方法 研究者按照自行設計的ENFI危險因素調查表利用醫療電子病歷系統收集患者的相關信息,患者在入院24～48 h內填寫一般資料,相關指標于EN當天開始每日進行評估,連續查找并記錄5 d病歷信息(從開始EN至ENFI發生的平均時間為3 d[11])。收集相關生化指標、GCS評分、體溫、平均動脈壓,所有指標選取評估前24 h內最差指標值,對于當日未進行檢查的選取最近1次檢查結果,記錄24 h總出入量(出入量=入量-出量,出入量>0為正平衡,出入量<0為負平衡);治療因素通過查詢當天特護單獲得。根據ENFI診斷標準判斷是否發生ENFI,若患者發生ENFI,該患者即可結束觀察,若沒有發生ENFI,收集完5 d的病歷資料結束觀察。收集完成后采用雙人編碼核對錄入的方法錄入Excel表格中,并由第3名質控人員審核修正以確保數據的準確性。

2 結果

2.1患者一般資料 本研究初步納入205例患者,按照7∶3比例隨機分為建模組和驗證組,其中建模組144例,發生ENFI的共68例,發生率為47.2%,驗證組61例,發生ENFI的共31例,發生率為50.8%。建模組與驗證組患者一般資料比較,見表1。

表1 建模組與驗證組患者一般資料比較

2.2神經外科重癥患者ENFI的Lasso回歸分析 將上述相關指標作為自變量,是否發生ENFI作為因變量,納入Lasso回歸分析,通過推導最優Lambda,提取了6個系數非0的變量,見圖1(掃后文二維碼獲取)。當Lambda越大,各估計參數相應的也被壓縮得更小,而當Lambda達到一定值以后,一部分不重要的變量將被壓縮為0,代表該變量已被剔出模型。Lasso回歸內部交叉驗證選擇λ的過程,見圖2(掃后文二維碼獲取),Lambda.min對應的是使模型估計誤差最小的λ,此時篩選的變量個數為9個,Lambda.lse對應的是內部交叉驗證誤差在1個標準差內最大值的λ值,此時篩選的變量個數為6個,為了選擇使模型誤差在可接受范圍內的λ值,同時使模型精簡,便于臨床使用,本研究最終納入6個預測因子,分別是平均動脈壓、聯合使用2種以上抗生素、GCS評分、出入量、體溫、機械通氣。

2.3神經外科重癥患者ENFI的多因素分析 將Lasso回歸分析篩選出的6個預測因子納入logistic回歸分析,見表2;平均動脈壓、聯合使用2種以上抗生素、GCS評分、出入量為神經重癥患者ENFI的危險因素(P<0.05),而體溫、機械通氣不能做為預測ENFI的獨立風險因素(P>0.05)。將最終篩選出的4個影響因素納入R Studio,構建列線圖,見圖3。根據列線圖模型,以1例神經外科重癥患者為例,構建動態列線圖,見圖4(掃后文二維碼獲取)。可以看出,患者平均動脈壓為81 mmHg,沒有聯合使用2種以上抗生素,GCS評分為6～8分,出入量為正平衡,發生ENFI的概率為19%,可通過訪問https://nicuenfi.shinyapps.io/DynNomapp/查閱動態列線圖。

表2 logistic回歸分析

2.4神經外科重癥患者ENFI的風險預測模型驗證

2.4.1內部驗證 應用ROC曲線評價模型的區分度,橫軸為特異度,縱軸為靈敏度,本研究中AUC為0.869(95%CI:0.810～0.928),特異度為0.803,靈敏度為0.838,此時約登指數最大,為0.641,見圖5(掃后文二維碼獲取),準確率為81.9%。Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=5.601(P=0.692),提示模型校準度良好。Calibration 矯正曲線結果顯示,實際預測曲線和模擬預測曲線走勢基本一致,見圖6(掃后文二維碼獲取),提示模型具有良好的預測效能。

2.4.2外部驗證 本研究將驗證集中的61例患者納入預測模型中,結果顯示,AUC為0.816(95%CI:0.711～0.920),預測正確率為73.8%,Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=7.897(P=0.444)。采用DCA曲線評估其臨床應用價值,決策曲線,見圖7,掃二維碼獲取圖1～圖7。圖7中3條曲線分別為對所有患者均不進行干預(None)、對所有患者均進行干預(All)和采用風險評估模型進行決策。結果顯示,列線圖模型曲線在>0.1的閾值概率 (high risk threshold)區間內,均高于None線和All線2條極端線,說明當閾值概率>10%時使用神經重癥患者ENFI列線圖模型篩查能使患者在臨床中獲益,具有一定臨床實用價值。

3 討論

3.1神經外科重癥患者ENFI列線圖模型的構建具有合理性 本研究采用Lasso回歸進行預測因子的篩選,避免了多重共線性問題,根據篩選出的變量,構建可視化列線圖模型,進一步構建動態列線圖模型,醫護人員將患者的相關影響因素輸入到動態列線圖中,即可得到ENFI發生的概率,表明該動態模型具有直觀、便捷性,這大大提高了醫護人員的工作效率。該預測模型的內外部驗證AUC分別為0.869、0.816,說明該預測模型具有很好的預測能力。本研究校準曲線與理想曲線幾乎重合,表明模型具有較好的區分度和校準度。此外,本研究引入DCA曲線,來彌補AUC在臨床實踐中無法避免的假陽性和假陰性可能,DCA曲線也表明了該模型具有實際的臨床使用價值。

3.2神經外科重癥患者ENFI列線圖模型的影響因素分析

3.2.1低平均動脈壓的神經外科重癥患者易發生ENFI 本研究結果顯示,平均動脈壓越低的患者,發生ENFI的風險越高,這與曹文禎[12]研究結果一致。平均動脈壓在一定程度上反映機體有效循環血容量,有研究[13]表明,血流動力學穩定的重癥患者可耐受早期EN,而對于低平均動脈壓的患者,血壓下降后,血流重新分配,胃腸道是最容易受累的器官,長時間血供不足,會使其處于低灌注狀態,導致胃腸黏膜充血水腫,胃腸功能遭到破壞。歐洲復蘇委員會(ERC)和歐洲重癥監護醫學學會(ESICM)合作制定的成人復蘇后護理指南[14]推薦,復蘇時血壓的基本目標≥65 mmHg,因此,本研究將65 mmHg作為分界線。危重癥患者常出現血流動力學不穩定,早期EN可能因增加組織缺氧而加劇腸缺血,甚至導致腸壞死[15]。鄭嘉爍[16]研究表明,對于血流動力學不穩定的休克患者,不宜早期EN。因此,對于血流不穩定的神經重癥患者,應謹慎進行早期EN。此外,應密切關注患者的平均動脈壓變化,以防止低血壓造成的不良后果。與無創動脈壓相比,有創動脈血壓檢測可以提供更為真實、客觀的數據,且更適用于病情變化較大的危重癥患者。

3.2.2聯合使用2種以上抗生素的神經外科重癥患者易發生ENFI 本研究結果顯示,聯合使用2種以上抗生素是神經外科重癥患者發生ENFI的獨立危險因素,可使聯合使用抗生素者ENFI的概率提高3.615倍。有研究[17]顯示,早期預防性應用抗生素能夠降低神經重癥患者肺炎發生率,并且能改善預后。然而,抗生素在抵御細菌入侵的同時,還可引起腸道耐藥菌株增殖,導致胃腸道內菌群失調,增加腹瀉的風險[18-20]。陳琳等[21]研究結果進一步證實,使用2種以上抗菌藥物增加了ENFI的概率。有研究[22-23]表明,益生菌可改善消化道菌群狀態,對提高EN耐受性有一定幫助,美國指南[24]中也推薦EN患者使用益生菌,益生菌已被證明了可減少感染和住院時間。因此,在臨床工作中,應規范使用抗生素,掌握抗菌藥物的適應癥,避免盲目的聯合應用抗生素。對于確須聯合應用抗生素的患者,護理人員應警惕發生喂養不耐受,亦可考慮應用益生菌維護腸內菌群平衡。

3.2.3低GCS評分患者易發生ENFI 本研究結果顯示,GCS評分3～5分是導致神經外科重癥患者發生ENFI的獨立危險因素,這與朱瑞等[25]研究結果一致。正常情況下,胃腸運動功能受中樞植物神經系統的調控,當患者中樞神經系統受損,意識障礙加深,從而胃腸蠕動減慢,胃排空延遲明顯,增加了ENFI的風險。有研究[26]表明,預防性應用促胃腸動力藥可以降低重型顱腦損傷患者ENFI發生率,減少便秘的發生。目前,臨床上常用的促胃動力藥作用于胃腸道的部位不同,如新斯的明主要作用于大腸,刺激結腸、直腸運動[27-28];胃復安、莫沙必利等主要改善上消化道動力[29]。因此,在臨床工作中,醫生應根據患者的癥狀合理用藥,護理人員對患者意識狀態實施動態評估,及時發現問題并向主管醫生進行反饋,醫生及時查看病情,從而縮短治療時間,減少危險因素,降低ENFI的風險。

3.2.4出入量為負平衡的患者易發生ENFI 本研究結果顯示,每日出入量為負平衡的神經外科重癥患者更易發生ENFI。出入量平衡可能與患者胃腸道功能障礙相關,一項meta分析[30]顯示,正平衡與腹內壓升高和更差的臨床結局相關,隨著腹內壓升高,易出現腹腔臟器水腫,腸系膜屏障受損,胃腸功能減退,進而導致ENFI的發生;而Blaser等[31]研究表明:負平衡是胃腸道功能障礙的危險因素,這與本研究的結果一致,原因可能與胃腸道黏膜處于低灌注狀態,引起的缺血缺氧有關。目前,關于出入量對ENFI的影響研究較少,其機制及作用值得進一步研究探討。

綜上所述,ENFI是神經外科重癥患者EN過程中常見的并發癥,ENFI的動態風險預測模型簡單易行,具有良好的預測效能,可為篩查ENFI高危人群,制訂預防措施提供指導。但本研究尚存在局限性,納入樣本有限,且為回顧性研究,未來需要進一步完善風險預測模型,并在不同醫院中進行模型驗證。