子午流注擇時撳針療法預防非小細胞肺癌患者化療后骨髓抑制的效果研究

凡國華，孫靜云，紀娟，許文景，趙娟

1.225001 江蘇省揚州市，揚州大學護理學院

2.225001 江蘇省揚州市，江蘇省蘇北人民醫院 揚州大學臨床醫學院

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，目前以鉑類為基礎的兩藥聯合化療方案是治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的主要手段之一，而骨髓抑制是其常見的化療毒副作用之一［1］。骨髓抑制的發生常導致化療延遲或中斷、感染率升高、死亡率增加，直接醫療成本增高。能否有效防治骨髓抑制已成為肺癌化療過程中亟待解決的重要問題之一。

“子午流注”理論是基于“天人合一”的整體觀念，認為人體的氣血循環流與時間的自然變化相順應，并按時間節律發生著盛衰變化。有研究證實，在“子午流注”理論指導下，實施“因時施治”，根據患者需要干預的部位選擇該部位血運最為活躍的時間段進行相應的中醫藥療法，能夠提升臨床療效［2-3］。

中醫藥治療與化療藥物聯用，具有減毒增效的作用，能使患者按時足量地完成放化療，改善患者預后［4］，其中針灸療法在腫瘤化療相關性骨髓抑制的防治中表現出較高的臨床應用價值。在化療前或化療時同步應用針灸療法可一定程度上預防和改善患者骨髓抑制及伴隨的相關癥狀［5］。撳針是屬于針刺療法的一種，具有安全性高、操作方便、作用時間長等優勢。本研究在“子午流注”理論指導下應用撳針療法預防NSCLC 化療相關性骨髓抑制，取得良好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2020年7月—2022年6月江蘇省蘇北人民醫院呼吸科收治的初診行首次化療的NSCLC 患者150 例，按事先電腦生成的隨機數字表和制訂的分配方案，根據入院時間將研究對象隨機分為對照組、撳針組及擇時組，每組50 例。研究過程中脫落病例8 例，其中未按要求進行血液檢查3 例、服用中藥3 例、失訪2 例，實際規范完成化療和回訪納入研究者142例，其中對照組47例、撳針組48 例、擇時組47 例。三組患者的性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者的基線情況比較［例（%）］Table 1 Comparison of baseline information among the three groups

1.2 診斷標準

（1）NSCLC 診斷標準：參照《CSCO 原發性肺癌診療指南2016》，經組織病理學或細胞診斷學確診為惡性腫瘤［6］。TNM 分期標準參照國際肺癌研究協會（IASLC）2016年第8 版肺癌分期標準［7］。（2）骨髓抑制診斷標準：根據WHO 抗癌藥物的急性和急亞性毒副作用分級中骨髓抑制的診斷標準［8］。

1.3 納入標準

（1）經病理組織學或細胞學檢查確診為NSCLC；（2）擬行首次化療的初診患者；（3）年齡18～75 歲；（4）卡氏評分（KPS）≥60 分；（5）化療前各項生化、血常規指標檢查正常，排除化療禁忌證；（6）無重要器官器質性損害和骨髓造血功能障礙；（7）化療前15 d未使用其他升白細胞、升血細胞的藥物；（8）知曉風險，自愿參加本研究。

1.4 排除標準

（1）合并血液系統疾病或其他系統腫瘤、重要臟器病變；（2）合并智力、精神、意識障礙，不能合作者；（3）化療前因腫瘤本身繼發骨髓抑制者；（4）穴位處皮膚有過敏、破潰等異常，不能進行埋針者。

1.5 剔除標準

己入組研究對象有以下情形之一者予以剔除：（1）試驗期間合用其他可能影響本試驗療效觀察的藥物；（2）未按要求定期完成血常規檢查；（3）后期失訪或資料收集不全者。

1.6 倫理原則

本研究通過蘇北人民醫院倫理委員會審查（倫理號：2020ky-191），研究對象均簽署知情同意書。

1.7 化療方法

三組患者均按照中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2020 版）［9］采用以鉑類為基礎的兩藥聯合方案化療，如TP（紫杉醇135 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1）、AP（培美曲塞500 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1）、GP（吉西他濱1.0 g/m2d1、d8+順鉑75 mg/m2d1），每21 d 為1 個化療周期。三組患者在用藥方法、劑量、時間等方面保持一致，均不使用其他影響療效判定的藥物。觀察1 個化療周期。

1.8 干預措施

對照組：按肺癌化療護理常規落實各項護理措施。（1）病情觀察：密切觀察化療期間有無不適癥狀，尤其有無血細胞下降的相關表現，及時匯報醫生處理。（2）飲食護理：鼓勵多飲水、多食新鮮蔬菜水果，進清淡易消化飲食。（3）心理護理：做好心理評估，對有緊張、焦慮等不良情緒的患者給予心理疏導和支持。（4）靜脈保護：根據患者靜脈情況采用合適的給藥方法，做好靜脈保護，預防靜脈炎發生。（5）健康教育：化療前告知患者化療的目的、意義及常見不良反應和處理方法，給予全程針對性的健康教育。（6）專人回訪：患者出院后由責任護士每周進行電話或微信回訪，指導定期復查血常規并回報復查結果，及時發現處理骨髓抑制現象。

撳針組：在對照組治療基礎上，由科內取得撳針操作資質的中醫小組護士加用撳針治療。取穴：膈俞穴（背部第7 胸椎棘突下，旁開1.5 寸）、脾俞穴（第11 胸椎棘突下，旁開1.5 寸）、胃俞穴（第12 胸椎棘突下，旁開1.5 寸）、腎俞穴（第2 腰椎棘突下，旁開1.5 寸）、足三里穴（小腿前外側，犢鼻下3 寸，距脛骨前緣一橫指）、三陰交穴（小腿內側，足內踝尖上3 寸，脛骨內側緣后方）、大椎穴（第7 頸椎棘突下凹陷中）。協助患者取舒適體位，暴露操作部位，定穴，碘伏消毒，備好無菌撳針（選用0.25 mm×2.00 mm 一次性無菌撳針），持小鑷子夾取撳針對準穴位垂直刺入，適力按壓撳針處，手法由輕到重，局部感覺以酸、麻、脹感為宜，每個穴位按壓2～3 min，每日隨機按壓3 次，常規留針48 h，在下次治療前取下［10］。于化療前1 d 開始撳針治療，連續治療14 d 為1 個療程。

擇時組：在撳針組的基礎上，遵循子午流注納子法，每日辰時（7：00—9：00）至巳時（9：00—11：00）對穴位進行3 次按壓刺激。

若干預期患者出院，其可以預約選擇相應的時間到病房由中醫小組護士繼續做撳針治療至療程結束，或者預約科室負責互聯網＋護理服務的中醫小組成員，采用家庭延續護理的形式完成相應的撳針治療療程。治療過程中由中醫小組成員定期通過電話、視頻等方式進行隨訪。

1.9 解救方法/應急處理預案

三組患者均以21 d 為1 個治療周期。治療期間，參照CSCO 非小細胞肺癌診療指南（2020 版）［9］，患者如出現Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制現象，根據情況給予口服升血細胞藥物治療；如出現Ⅲ度及以上骨髓抑制，即白細胞計數＜2.0×109/L 或中性粒細胞計數＜1.0×109/L 時給予重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）皮下注射，1 次/d，至白細胞計數上升到4.0×109/L 或粒細胞計數上升到2.0×109/L 時停用；如出現血小板計數＜50×109/L，即給予重組人血小板生成素（TPO）皮下注射，1 次/d，至血小板計數上升到80×109/L 停用；如出現血紅蛋白＜60g/L或血小板計數＜20×109/L，立即予相應的成分輸血。

1.10 觀察指標

1.10.1 血常規：分別于化療前1 天及化療第3、7、14、21 天抽取患者靜脈血，記錄三組患者白細胞計數、粒細胞計數、血小板計數和紅細胞計數。

1.10.2 舒適度評分：應用美國簡化舒適狀況量表中英文對照版［11］，參照權威文獻根據肺癌化療患者特點修訂的舒適度調查問卷［12-13］，對三組患者在化療前1 d及化療第7、14、21 天進行舒適度評價問卷調查。問卷最高分120 分，最低分30 分，總分＜60 分為低度舒適，60～90 分為中度舒適，＞90 分為高度舒適。

1.11 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t法；對于重復測量資料，采用重復測量方差分析進行分析（不滿足球對稱檢驗時，采用Greenhouse-Geisser 矯正法）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者化療前后白細胞計數比較

球形檢驗結果：Mauchl'sW=0.831，P=0.003。球形檢驗P＜0.05，不滿足球形假設，對結果進行Greenhouse-Geisser 校正，結果顯示，分組、時間對白細胞計數主效應顯著（P＜0.01），時間與分組對白細胞計數不存在交互作用（P交互=0.203）。化療前1 天及化療第3、21 天時三組白細胞計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；化療第7、14 天時撳針組和擇時組白細胞計數均高于對照組，擇時組高于撳針組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組患者化療前后白細胞計數的比較（±s，×109/L）Table 2 Comparison of white blood cell counts before and after chemotherapy in the three groups

表2 三組患者化療前后白細胞計數的比較（±s，×109/L）Table 2 Comparison of white blood cell counts before and after chemotherapy in the three groups

注：a 表示與對照組相同時間點比較P＜0.05，b 表示與撳針組比較P＜0.05。

組別 例數 化療前1 d 化療第3 天 化療第7 天 化療第14 天 化療第21 天對照組 47 6.48±1.11 5.35±1.42 4.52±1.024.03±1.355.76±1.38撳針組 48 6.71±1.22 5.71±1.52 5.14±1.16a 4.66±1.43a6.05±1.07擇時組 47 6.88±1.0 9 5.81±1.60 5.73±1.65ab 5.27±1.65ab 6.16±1.05 F 值F組間=14.988，F時間=52.138，F交互=1.393 P 值 P組間＜0.010，P時間＜0.010，P交互=0.203

2.2 三組患者化療前后中性粒細胞計數比較

球形檢驗結果：Mauchl'sW=0.923，P=0.276。球形檢驗P＞0.05，滿足球形假設，重復測量方差分析結果顯示：分組、時間對中性粒細胞計數主效應顯著（P＜0.01），時間與分組對中性粒細胞計數存在交互作用（P交互＜0.01）。化療前1 d 及化療第3、21 天三組粒細胞計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；化療第7 天、14 天撳針組和擇時組粒細胞計數均高于對照組，擇時組高于撳針組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組患者化療前后粒細胞計數的比較（±s，×109/L）Table 3 Comparison of neutrophils counts before and after chemotherapy among the three groups

表3 三組患者化療前后粒細胞計數的比較（±s，×109/L）Table 3 Comparison of neutrophils counts before and after chemotherapy among the three groups

注：a 表示與對照組比較P＜0.05，b 表示與撳針組比較P＜0.05。

組別例數 化療前1d 化療第3 天 化療第7 天 化療第14 天化療第21 天對照組474.26±0.93 3.53±0.84 2.46±0.70 2.28±0.85 3.67±1.02撳針組484.44±0.973.62±0.85 2.93±0.74a 2.72±1.04a 3.97±0.91擇時組474.22±0.92 3.64±1.14 3.43±1.35ab 3.16±1.03ab 3.98±0.94 F 值F組間=11.352，F時間=68.960，F交互=2.928 P 值P組間＜0.010，P時間＜0.010，P交互＜0.010

2.3 三組患者化療前后血小板計數比較

球形檢驗結果：Mauchl'sW=0.700，P＜0.01。球形檢驗P＜0.05，不滿足球形假設，對結果進行Greenhouse-Geisser 校正，結果顯示，分組、時間對血小板計數的主效應顯著（P＜0.05），時間與分組對血小板計數不存在交互作用（P交互=0.468）。化療前1 d 及化療第3、21 天三組血小板計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；化療第7 天、14 天撳針組和擇時組血小板計數均高于對照組（P＜0.05），而撳針組和擇時組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組患者化療前后血小板計數的比較（±s，×109/L）Table 4 Comparison of platelet counts before and after chemotherapy among the three groups

表4 三組患者化療前后血小板計數的比較（±s，×109/L）Table 4 Comparison of platelet counts before and after chemotherapy among the three groups

注：a 表示與對照組比較P＜0.05。

組別例數化療前1 d化療第3 天化療第7 天化療第14 天化療第21 天對照組47209.55±50.05177.55±37.99153.02±31.66135.87±36.74189.30±42.12撳針組48211.42±60.17184.27±47.03172.48±35.39a155.21±37.77a204.46±45.77擇時組47206.83±50.68189.81±53.73175.60±53.09a160.17±36.58a201.34±37.06 F 值F組間=4.173，F時間=47.780，F交互=0.949 P 值P組間＜0.050，P時間＜0.010，P交互=0.468

2.4 三組患者化療前后紅細胞計數觀察比較

球形檢驗結果：Mauchl's W=0.920，P=0.250。球形檢驗P＞0.05，滿足球形假設，重復測量方差分析結果顯示：分組、時間對紅細胞計數的主效應不顯著（P＞0.05）；時間與分組對紅細胞計數不存在交互作用（P交互=0.213）。化療前1 d 及化療第3、7、14、21 天三組紅細胞計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 三組患者化療前、后紅細胞計數比較（ ±s，×1012/L）Table 5 Comparison of RBC counts before and after chemotherapy among the three groups

表5 三組患者化療前、后紅細胞計數比較（ ±s，×1012/L）Table 5 Comparison of RBC counts before and after chemotherapy among the three groups

組別 例數 化療前1 d 化療第3 天 化療第7 天 化療第14 天化療第21 天對照組 474.44±0.33 4.50±0.38 4.39±0.31 4.44±0.39 4.27±0.28撳針組 484.46±0.38 4.36±0.31 4.42±0.36 4.41±0.44 4.38±0.46擇時組 474.34±0.30 4.47±0.36 4.36±0.38 4.33±0.36 4.34±0.35 F 值F組間=0.658，F時間=2.097，F交互=1.357 P 值P組間=0.519，P時間=0.080，P交互=0.213

2.5 三組患者化療前后舒適度評分比較

球形檢驗結果：Mauchl'sW=0.876，P=0.003。球形檢驗P＜0.05，不滿足球形假設，對結果進行Greenhouse-Geisser 校正，結果顯示：分組、時間對舒適度評分的主效應顯著（P組間=0.015，P時間＜0.010），時間與分組對舒適度評分存在交互作用（P交互＜0.010），見表6。

表6 三組患者化療前1 d及化療第7、14、21天舒適評分比較（±s，分）Table 6 Comparison of comfort scores before chemotherapy and on the 7th，14th，and 21st days of chemotherapy among the three groups

表6 三組患者化療前1 d及化療第7、14、21天舒適評分比較（±s，分）Table 6 Comparison of comfort scores before chemotherapy and on the 7th，14th，and 21st days of chemotherapy among the three groups

注：a 表示與對照組比較P＜0.05，b 表示與撳針組比較P＜0.05。

組別例數化療前1 d化療第7 天化療第14 天化療第21 天對照組4782.68±11.1771.28±8.7768.11±8.5178.64±8.21撳針組4880.40±13.2775.40±8.63a71.85±7.35a81.75±8.90擇時組4781.02±9.7077.87±9.78a75.06±7.57 ab81.85±9.65 F 值F組間=4.300，F時間=47.267，F交互=3.227 P 值P組間=0.015，P時間＜0.010，P交互＜0.010

化療前1 d 及化療第21 天三組舒適度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；化療第7 天三組舒適度評分比較，撳針組和擇時組均高于對照組（P＜0.05），而撳針組和擇時組差異無統計學意義（P＞0.05）；化療第14 天三組舒適度評分比較，撳針組和擇時組均高于對照組（P＜0.05），擇時組高于撳針組（P＜0.05），見表6。

2.6 三組患者化療后使用升血細胞藥物比較

三組患者化療后出現血細胞低于正常時，即給予口服或注射升血細胞藥物治療。對照組藥物例次（22 例次）多于撳針組（16 例次），撳針組多于擇時組（12例次），三組用藥率比較，差異無統計學意義（χ2=1.477，P＞0.05），見表7。

表7 三組患者化療后使用升血細胞藥物比較（例次）Table 7 Comparison of the use of haematopoietic cell drugs after chemotherapy among the three groups

3 討論

對于化療相關性骨髓抑制，可使用集落細胞刺激因子（CSF）、升白細胞藥物、糖皮質激素、成分輸血等進行干預，但這些治療措施均有不同程度的毒副作用，其中部分藥物治療存在起效時間長、療效維持時間短等問題［14］。既往研究顯示，針灸可有效防治惡性腫瘤化療相關性骨髓抑制，改善臨床癥狀，提高生活質量［15-17］。撳針屬于針刺療法的一種，是由《靈樞·官針》中所載的“十二刺”中的“浮刺”針法發展而來，是將皮內針刺入體表穴位的皮內或皮下后，用膠布固定埋藏于內。近年來撳針療法被廣泛運用于治療痛癥、頸椎病、鼻炎等各科疾病，而將撳針用于化療相關性骨髓抑制防治的相關研究報道尚不多見。

本研究中各組患者化療后白細胞、中性粒細胞及血小板計數逐漸下降，并在第7～14 天達到最低水平，與宮園等［18］的研究結果相類似，提示化療藥物能破壞機體骨髓的造血功能，引起不同程度的外周血單系或多系的下降。本研究結果亦顯示，撳針組、擇時組第7、14天的白細胞、中性粒細胞及血小板計數水平均高于對照組，表明撳針療法能夠提高NSCLC 化療患者的白細胞、中性粒細胞及血小板計數水平。

根據化療相關性骨髓抑制的特點，結合中醫經絡理論，本研究采用足三里、三陰交、大椎穴等作為治療穴位，共奏健脾補腎，益氣養血之功效。足三里穴，是足陽明胃經之合穴，又為胃腑的下合穴，為補益要穴，具有健脾益胃、益氣生血、扶正培元諸多功效，是針灸防治化療相關性骨髓抑制使用頻次最高的穴位［19］。三陰交穴為足三陰經交匯之處，能夠調補肝、脾、腎三經氣血，具有滋養肝腎、健脾和胃、行氣生血之功效。研究表明，針刺三陰交能改善腫瘤化療所致白細胞減少，可能與糾正機體免疫失衡、減輕炎癥反應等有關［20］。大椎穴，《針灸甲乙經》稱之為“三陽督脈之會”，為督脈與手足三陽經之會，具有調節全身陽氣、扶正祛邪、解表退熱等作用。膈俞、脾俞、胃俞、腎俞，為針灸治療化療相關性骨髓抑制常用的背俞穴［21］，具有補益脾腎、益精填髓的功效。針灸可改善化療后骨髓抑制，提升血細胞水平，其作用機制可能與誘生CSF、改善造血微環境、調控notch 信號通路等有關［22-24］。今后可進一步深入開展撳針防治NSCLC 患者化療相關性骨髓抑制機制的研究，為撳針的臨床應用提供更多客觀依據。

一項中西醫結合干預療法的Meta 分析指出中醫藥療法結合常規西醫治療，能夠改善NSCLC 患者臨床癥狀，提高其生活質量［25］。本研究發現撳針組、擇時組化療第7、14 天的舒適度評分均高于對照組，由此可知應用撳針能改善NSCLC 化療患者的不適癥狀，提高舒適度，與侯黎莉等［12］、趙方超等［16］的研究結果一致。相較于傳統針刺療法，撳針具有刺激小，患者痛苦小，易于接受等優勢，同時撳針刺入腧穴，隨著時間的延長和間斷按壓，提高了腧穴的興奮性和傳導性，可達到良性、雙向性調節的作用。此外，在進行撳針操作時，護患溝通交流增加，護患關系更加密切，也可不同程度緩解患者焦慮情緒。

既往研究顯示通過子午流注納子法中藥沐足結合穴位按摩能夠提高乳腺癌患者的白細胞水平及生活質量［26］。中醫“子午流注”理論強調定時、擇時治療，因時制宜，將時間、空間因素與生物節律性結合起來，是中醫時間醫學的巔峰［27］。本研究顯示，在撳針療法基礎上，結合中醫“子午流注”理論，擇時組化療第7、14 天白細胞計數、中性粒細胞計數均高于撳針組；化療第14 天舒適度評分高于撳針組，表明相較于撳針療法，擇時撳針療法防治NSCLC 患者化療后骨髓抑制，尤其是在提高白細胞和中性粒細胞，提升患者舒適度的效果更優。根據“子午流注”理論，辰時（上午7：00—9：00）為足陽明胃經當值之時，巳時（上午9：00—11：00）為足太陰脾經當值之時，氣血運行至脾胃經，施以相應治療，其功能因得到資助而旺盛，故而有益于補益脾胃、化生氣血。

綜上所述，本研究顯示應用擇時撳針療法對于NSCLC 化療相關性骨髓抑制具有一定的預防作用，可提高患者的白細胞、中性粒細胞、血小板水平，提高患者的舒適度，改善患者的生活質量，無明顯不良反應，值得在臨床進一步推廣應用。但本研究也存在不足之處，一是觀察時間短，未能體現長期撳針干預的效果；二是僅針對首次化療患者進行干預，對于數次化療患者的干預效果有待研究；三是樣本量較小，有待擴大樣本量，進行多中心的研究，以進一步明確“子午流注”理論指導下擇時撳針療法的臨床客觀療效。

作者貢獻：凡國華負責研究設計、資料收集和撰寫論文；孫靜云負責研究思路設計和質量控制、論文修訂；紀娟、趙娟負責數據的收集與整理、統計學處理；許文景負責研究設計和文章校審；凡國華、孫靜云負責論文最終版本修訂，對文章整體負責。

本文無利益沖突。