睡眠時間與老年癡呆發病風險的劑量反應Meta分析

劉培培，趙鎮雪，趙春善

132013 吉林省吉林市，北華大學護理學院

隨著全國人口老齡化進程的加速，老年癡呆已成為全球第五大死因，占全球死亡人口的16.8%［1］，是危害人類健康的重要公共衛生問題。老年癡呆是一種慢性神經功能退行性改變，并伴有認知功能損害的綜合征［2］，具有不可逆和無法治愈的特點。據統計我國老年癡呆的人數高達1 507萬，約占全球癡呆總人口的25.5%［3］，且呈逐年上升趨勢。研究發現睡眠在學習和記憶、突觸的可塑性以及對大腦廢物的清除中起著重要作用［4］，睡眠時間異常可加大老年癡呆的發病風險［5］，甚至嚴重威脅患者的生活質量，為家庭和社會帶來巨大負擔［6］。目前，國內外學者圍繞睡眠時間和老年癡呆的關系開展了多項研究，但睡眠時間和老年癡呆發病風險關系仍存有爭議［7-9］。因此，本研究對已發表的睡眠時間與老年癡呆的相關研究進行全面的劑量反應Meta分析，從而為預防或延緩老年癡呆的發生提供科學依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science數據庫，檢索時間均為建庫至2023年6月。檢索策略采用醫學主題詞和自由文本術語組合。以“睡眠”“睡眠時間”“睡眠時長”“老年癡呆”“阿爾茨海默癥”“認知障礙”和“神經退行性疾病”等為主的中文檢索詞，以（Sleep OR Sleep Time OR Sleep Duration）AND（Senile Dementia OR Alzheimer Dementia OR Cognitive Impairment OR Neurodegenerative）為主的英文檢索詞。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）前瞻性隊列研究；（2）研究對象：年齡≥60歲且未確診老年癡呆；（3）結局指標為老年癡呆；（4）暴露因素：睡眠時間≥3組；（5）效應值包括以下之一：相對危險度（RR）、優勢比（OR）和風險比（HR）及其95%CI。排除標準：（1）非中英文文獻；（2）綜述類文獻或案例研究；（3）數據缺失、無法提取或者無法獲取全文的文獻。

1.3 資料提取和質量評價

初篩文章時，先閱讀文章題目，剔除不相關的文章后進一步閱讀摘要和全文，判斷是否納入文章。由2名研究人員獨立使用Excel 2021對收集的數據進行分析整理。提取的內容包含第一作者、出版年份、研究地區、隨訪時間、年齡、暴露人群及樣本量、睡眠時間的測量方法、睡眠時間參照標準、睡眠時間長/短的定義（h/d）、睡眠時間及其對應的RR值和95%CI、校正因素和紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分。雙人進行交叉檢查，如若發生爭議，討論解決，或咨詢第三名調查員。應用NOS［10］評價納入研究的質量。該量表從“研究對象選擇”“組間可比性”和“結果測量”三個方面進行評價，共計8個條目，其中“組間可比性”條目占2分，其余條目各占1分。基于此量表，1篇文章最高分為9分。NOS評分（≥7分）越高的文獻，被認為是高質量文獻。

1.4 統計學分析

采用Stata 16.0軟件，提取每篇文獻中的最低暴露劑量和最高暴露劑量，統一用RR值及其95%CI進行異質性檢驗。如果I2＞50%，則認為研究間存在異質性，使用隨機效應模型分析。反之，I2≤50%采用固定效應模型進行分析。每層的中位數作為睡眠時間暴露劑量，若文獻中沒有提供該組的中位數，通過計算下限和上限的平均值估計近似的中位數。限制性立方樣條回歸模型用于劑量反應Meta分析，當P＜0.05時，說明兩者存在非線性關系，當P＞0.05時，說明兩者存在線性關系，最后擬合圖形。應用漏斗圖、Egger's檢驗來分析是否存在發表偏倚。最后結合敏感性分析來驗證結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過數據庫檢索初步獲得的文獻數量為1 839篇，經過逐步篩選和仔細審閱后，最終納入9篇［11-19］文獻進行劑量反應Meta分析，詳細的篩選流程和結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價

9篇文獻分別來自中國、英國、美國、西班牙和新加坡。共有樣本量58 342例，暴露人數9 887例。隨訪時間為3.2～25年。納入文獻均校正了混雜因素，且NOS評分為7～8分，其中4篇［11-13，18］文獻得分為8分，5篇［14-17，19］文獻得分為7分，總體文獻質量較高，見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Basic features of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 睡眠時間與老年癡呆發病關系：共納入9篇［11-19］文獻，各研究間存在較高的異質性（I2=71.5%，P＜0.05），應用隨機效應模型進行分析，結果顯示睡眠時間與老年癡呆發病風險有關（RR=1.32，95%CI=1.17～1.48，P＜0.05），見圖2。

2.3.2 亞組分析：8篇［11-15，17-19］文獻報告了睡眠時間≤6 h/d對老年癡呆發病風險的影響，結果顯示研究間無異質性（I2=37.2%，P＞0.05），Meta分析結果顯示，睡眠時間≤6 h/d老年癡呆的發病風險增加19.2%（RR=1.19，95%CI=1.07～1.33，P＜0.05）。2篇［11，19］文獻報告了睡眠時間在6～8 h/d對老年癡呆發病風險的影響，結果顯示研究間存在顯著異質性（I2=74.6%，P＜0.05），Meta分析結果顯示，睡眠時間6～8 h對老年癡呆發病風險無影響（RR=1.14，95%CI=0.79～1.62，P＞0.05）。8篇［11-18］文獻報告了睡眠時間≥8 h/d對老年癡呆發病風險的影響，結果顯示研究間存在異質性（I2=67.1%，P＜0.05），Meta分析結果顯示，睡眠時間≥8 h/d老年癡呆的發病風險增加55.0%（RR=1.55，95%CI=1.32～1.82，P＜0.05），見圖3。

2.4 發表偏倚及敏感性分析

對納入的9篇文獻進行漏斗圖的繪制，結果呈現基本對稱，見圖4。線性回歸Egger's檢驗表明，在當前Meta分析中無發表偏倚（P=0.418）。對納入的文獻進行逐項剔除后，結果無顯著不同。

2.5 睡眠時間和老年癡呆發病風險的劑量反應關系

共納入9篇［11-19］文獻，利用testparm命令判斷是否存在線性關系，結果顯示：χ2=7.50，P=0.024，為非線性關系。采用glst命令擬合模型驗證，結果顯示：χ2=40.23，P＜0.001。結果表明睡眠時間與老年癡呆發病風險的劑量反應之間呈非線性反應關系。以7 h/d睡眠時間為參照，擬合睡眠時間與老年癡呆發病風險的關系，結果見圖5。對比7 h/d，各時間點的發病風險為5 h/d：RR=1.024，95%CI=0.928～1.130；5.5 h/d：RR=1.036，95%CI=0.938～1.143；6 h/d：RR=1.034，95%CI=0.952～1.124；6.5 h/d：RR=1.015，95%CI=0.973～1.059；7.5 h/d：RR=1.014，95%CI=0.993～1.035；8 h/d：RR=1.056，95%CI=1.023～1.091；8.5 h/d：RR=1.124，95%CI=1.062～1.190；9 h/d：RR=1.212，95%CI=1.098～1.338；9.5 h/d：RR=1.316，95%CI=1.133～1.528；10 h/d：RR=1.431，95%CI=1.169～1.752。

圖5 睡眠時間與老年癡呆發病風險的劑量反應分析Figure 5 Dose-response analysis of sleep duration and risk of senile dementia

3 討論

Meta分析結果顯示，睡眠時間的長短與老年癡呆的發病風險有關，與FAN等［20］研究結果一致。研究發現睡眠時間異常可增加老年癡呆的患病率［21］，對神經系統功能障礙產生不利影響［22］。因此，優化睡眠時間來預防或延緩老年癡呆的發生至關重要。

亞組分析結果表明，睡眠時間≤6 h/d和睡眠時間≥8 h/d均可增加老年癡呆的發病風險，與CHEN等［23］、聶歡歡等［24］的研究結果一致。目前，關于睡眠時間與老年癡呆發病風險的機制尚在研究中，相關研究發現，較短的睡眠時間可能會損害少突膠質細胞，影響白質的完整性［25］，增加額葉和顳葉神經元的變性概率［26］，誘發老年癡呆。同時白介素6和C反應蛋白炎癥通路的活性增加［27］，導致炎癥標志物水平升高，引發認知功能受損。睡眠時間過長也會增加老年癡呆的發病風險，其原因可能是隨著睡眠時間的增加，臥位持續時間的相應增加可能會使顱內壓長時間處于較高的水平，改變腦脊液/間質液動力學［28］，降低睡眠期間β樣淀粉蛋白清除的速率［29］，加重其發病風險。LIM等［30］研究表明，睡眠碎片化水平越高，患老年癡呆的風險也就越高，可能會導致睡眠時間的補償性增加，形成惡性循環。此外，睡眠時間延長還可能與晝夜節律紊亂［31］和褪黑素系統功能降低［32］等有關。本研究結果顯示，睡眠時間在6～8 h對老年癡呆發病無影響，與BLACKWELL等［33］研究結果一致，其原因可能是，適度的睡眠時間可以使大腦的淋巴系統變得更加活躍，清除過量的毒素，從而維持大腦代謝穩態和生物體內的平衡［34］。

劑量反應Meta分析結果表明，睡眠時間與老年癡呆發病風險之間存在U型非線性的關系，以7 h/d為參照，睡眠時間在6.5～7.5 h/d時，老年癡呆發病風險最低。與SABIA等［12］研究結果一致，提示睡眠時間過短或過長都會增加老年癡呆的發病風險。因此，建議每日睡眠時間在6.5～7.5 h來預防老年癡呆的發生，以此提高生活質量。

本研究存在的局限性：本研究納入文獻的睡眠時間測量方式多為自我報告，具有一定的主觀性，結果可能存在偏倚。此外，測量老年癡呆的工具不同，評價結局指標時可能會有偏差。因此，未來仍需納入更多高質量的研究予以驗證。

綜上，本研究納入的前瞻性隊列研究均調整混雜因素，排除基線測量時已患有老年癡呆的人群，效應值為調整后的RR值。當前證據表明睡眠時間與老年癡呆發病風險相關，根據不同的睡眠時間進行細致劃分，并進行定量分析，每日睡眠時間≥8 h會加大老年癡呆的發病風險，需進一步提高防病意識。

作者貢獻：劉培培提出文章選題、制訂檢索流程以及檢索文獻、論文撰寫及核修；趙鎮雪進行文獻檢索與收集、文獻內容及數據提取和整理、統計學處理；趙春善負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。