1例西妥昔單抗致痤瘡樣皮疹合并輸液港感染的臨床報告

蔡珩玉,郭泓延,王世寶

(吉林大學中日聯誼醫院 腫瘤血液科,吉林 長春130033)

結直腸癌(CRC)是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]。西妥昔單抗屬于表皮生長因子受體抑制劑的單克隆抗體,當前國內結直腸癌診療指南[2]推薦西妥昔單抗聯合化療為野生型轉移性結直腸癌患者的一線治療方案,治療效果顯著,可以明顯延長患者的疾病無進展生存期和總生存期[3]。然而臨床治療中,西妥昔單抗最常見的不良反應之一為皮膚毒性反應,表現為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、裂傷和感染等[4]。研究表明,西妥昔單抗的皮疹發生率約為60%～80%,3級以上皮疹發生率達5%～20%[5]。本文報道1例患者行輸液港植入術后,應用西妥昔單抗聯合化療1周期出現3級痤瘡樣皮疹,累及輸液港座,經局部及全身用藥治療,仍未控制感染,最終拔除輸液港,現報道如下。

1 臨床資料

患者,64歲,男性。2年前無明顯誘因出現間斷腹瀉伴排便習慣改變,腹瀉以稀水樣便為主,伴鮮血便,量少,遂于外院行腸鏡檢查,取活檢行病理檢查提示直腸中分化腺癌,行腹腔鏡下直腸癌根治術,術后病理:直腸中分化腺癌,部分為黏液腺癌,侵及肌層外結締組織,腫瘤體積6.0 cm×4.5 cm×1.0 cm,脈管可見癌浸潤,神經未明確癌浸潤,兩切緣及環周切緣未見癌,伴部分腸壞死,局部壞疽、穿孔。腸周淋巴結可見癌轉移(1/11)癌結節1枚,分送淋巴結未見癌轉移(0/4):232組(0/1),242組(0/2),252組(0/2),253組(0/0)。pTNM:T3N1b。免疫組化結果:Ki-67(+70%),MLH1(+90%),MSH6(+90%)P53(+80%),術后好轉后出院,期間未給予治療。術后2個月接受造瘺口還納術。術后22個月因“小便發紅”于外院就診,腹部CT示:左側髂窩區、腹主動脈、右側髂血管多發結節,考慮轉移所致,右側髂血管旁病變累及輸尿管,繼發右腎及輸尿管積水,下段輸尿管腔內密度增高。現患者為求進一步治療來吉林大學中日聯誼醫院腫瘤血液科就診,以“直腸癌術后”收入院,予以2周期【奧沙利鉑+卡培他濱】方案化療。

患者除上述既往史外,否認高血壓、冠心病等既往史及藥物食物過敏史。入院查體:體溫36.8℃,脈搏80次/分,呼吸18次/分,血壓120/70 mmHg,皮膚鞏膜無黃染,無貧血貌,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心率80次/分,律齊,各瓣膜區未聞及雜音,腹部稍膨隆,無明顯壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未觸及,移動性濁音陰性,無雙下肢凹陷型水腫。入院診斷:(1)直腸惡性腫瘤;(2)直腸癌根治術后復發、cT4N2MX IV期、 腹主動脈旁淋巴結轉移。

患者入院后予以復查腹部CT示:前列腺鈣化灶,左側下腹部大網膜區、腹膜后多發病變,考慮轉移瘤可能性大,伴右側輸尿管侵犯,右中腹部局部腸管、直腸局部術后改變?；颊弋斍霸\斷明確,與患者協商后,予以更改方案為【西妥昔單抗+奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣】行靶向+化療,西妥昔單抗:起始劑量400 mg/m2,滴注時間120 min,之后每周給藥1次250 mg/m2,滴注60 min,最大滴注速度不超過5 mL/min,每周給藥1次,4次為1個療程,預計完成6～8個療程,若出現疾病進展則停止使用;奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣:奧沙利鉑85 mg/m2,靜脈滴注2 h,d1;亞葉酸鈣200 mg/m2,靜脈滴注2 h,d1d2;氟尿嘧啶600 mg/m2,持續泵入48 h,d1d2,21d為一個周期,平均治療6個周期。西妥昔單抗在化療前使用,間隔時間超過1 h。入院后第二日(2022-06-04)即行輸液港植入術,植入過程順利。入院后第三日(2022-06-05)給予既定方案靶向+化療,同時予以抗過敏、止吐、抑酸、保肝、免疫治療及中藥抗腫瘤治療,密切觀察治療過程中的不良反應。2022-06-12西妥昔單抗、2022-06-19西妥昔單抗、2022-06-26西妥昔單抗+化療。2022-07-03患者再次入院行西妥昔單抗治療時頭面部、頸部及胸部已出現少許暗紅色痤瘡樣皮疹,告知患者為西妥昔單抗使用時產生的反應,予以莫匹羅星軟膏外用,后患者出院。2022-07-10入院時上述情況加重,查體:頭皮、頸部、前胸及背部可見大片紅疹,不同部位程度不一,局部粉刺、圓頂狀丘疹,嚴重為炎性丘疹,結節或紅包,部分聚集呈囊性結節,部分可見膿皰疹,分布不均勻,部分觸之疼痛,總體皮疹面積約為體表面積的20%～30%。輸液港處皮膚可見痤瘡聚集,表面可見少許膿性分泌物。予以輸液港周圍消毒換藥,每天加用口服鹽酸米諾環素100 mg,繼續莫匹羅星外用。后繼續予以西妥昔單抗靜脈輸注,2 h后患者出現寒戰,測體溫38.7℃,當時予以暫停所有靜脈輸液,急查血常規+血培養,詢問病史患者無近期感染表現,考慮可能存在輸液港處感染,當時予以拔除輸液港,并選取輸液港處痤瘡部位表面分泌物送檢,可見金黃色葡萄球菌,血檢查:WBC 16.38×109/L,N 83.23%,培養得到革蘭氏陽性球菌。當前診斷:(1)直腸惡性腫瘤;(2)直腸癌根治術后復發、 cT4N2MX IV期、 腹主動脈旁淋巴結轉移;(3)菌血癥;(4)痤瘡。采取暫停一次西妥昔單抗注射,重新置入外周靜脈穿刺中心靜脈導管(PICC),頭孢他啶(2 g/250 mLNS bid)+左氧氟沙星(0.4 g/250 mLNS bid)靜脈滴注,繼續口服鹽酸米諾環素100mg qd+莫匹羅星外用治療。2022-07-12日患者體溫恢復正常,暗紅色痤瘡開始消退,膿皰疹開始結痂。2022-07-13停用抗生素,暗紅色痤瘡較前明顯減少,大部分痤瘡顏色變淡,逐漸消退,予以出院。出院后繼續予以口服頭孢克洛250 mg tid po,鹽酸米諾環素50 mg qd po。2022-07-20再次入院時未見明顯痤瘡,繼續完成西妥昔單抗+化療。

2 討論

植入式靜脈輸液港是一種可植入皮下長期留置在體內的靜脈輸液裝置,通過無損傷針穿刺注射實現各種藥物的輸注、補充液體、營養支持治療、輸血和血標本采集等,尤其適用于需要長期、反復靜脈輸液治療的惡性腫瘤化療病人[6]。由于其維護方便,活動限制度低,可提升患者自我形象,近年來受到醫護人員及患者的認可。結直腸癌病人化療周期長,藥物刺激性強,用藥前需選擇中心靜脈通路,輸液港以其獨特的優勢在臨床應用中越來越廣。胸壁輸液港港體一般埋于胸大肌淺筋膜層,囊袋部位選擇平坦、不易受到擠壓且避免接受放療、腫瘤侵犯的皮膚區域。淺筋膜內含淺動脈、皮下靜脈、皮神經、淋巴管及脂肪等,有些局部還可有乳腺和皮肌[7-8]。淺筋膜對位于它深部的肌血管和神經有一定的保護作用,其中的脂肪組織有隔熱和儲存能量的作用。

表皮生長因子受體(EGFR)是一種受體酪氨酸蛋白激酶,廣泛分布在許多正常和惡性上皮細胞中,其過度表達和自我激活可能與許多腫瘤的發生發展有關[9]。西妥昔單抗可通過對EGF受體結合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻斷細胞內信號轉導途徑,從而抑制癌細胞的增殖,誘導癌細胞的凋亡,減少血管內皮生長因子的產生[10-11]。EGFR在表皮基底部表達,能刺激表皮生長,EGFR受到抑制時會直接影響角蛋白細胞生長、遷移,最終導致炎性細胞聚集,出現皮疹、皮膚瘙癢等皮膚毒性反應[12]。痤瘡多分布于面部、軀干部、上肢等部位,可在用藥后數天至數周內出現[13]。按照美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準(NCI-CTCAE)4.0版[14]中關于皮疹的分級標準,出現3級皮疹時應予以暫停1次西妥昔單抗,根據藥敏試驗結果予以相應抗生素口服,局部外用莫匹羅星。

此病例在置港前靜脈評估、實驗室檢查結果均符合置入條件。置港過程順利,導管前端位置為第三前肋上緣。前期治療順利,首次發現患者頭面、頸部、背部出現暗紅色痤瘡時,數量較少,僅予以輸液港處換藥及莫匹羅星軟膏外用。2022-07-10患者再次入院,復查CT未見明顯腫瘤進展傾向,當前治療初步有效,但患者原區域痤瘡癥狀明顯加重,輸液港處可見痤瘡聚集,告知患者CT復查結果及痤瘡產生原因后,患者表示希望繼續原方案治療,用藥完成后2 h患者出現明顯的寒戰,血化驗指標提示存在明顯感染跡象,抗生素靜脈滴注的同時拔除輸液港,口服米諾環素抗痤瘡治療,患者情況好轉后繼續原方案化療。

盡管輸液港的方式給腫瘤患者帶來方便,但在診療過程中未考慮到西妥昔單抗引起的痤瘡問題導致患者出現輸液港感染,同時患者在開始出現痤瘡時即存在抓撓現象,此種情況也可能加重輸液港的移位及感染暴露。在首次觀察到患者出現痤瘡時(2020-07-03),距離患者首次使用西妥昔單抗已過去1月,故未予以足夠的重視,最終導致患者在出院后情況加重。

綜上所述,對于輸液港方式靜脈滴注西妥昔單抗的腫瘤患者,應考慮到痤瘡及膿皰疹可能通過表皮途徑導致輸液港感染,由于輸液港的重要性,對于此類患者應在首次使用西妥昔單抗時即予以預防性口服用藥,無論是輸液港或PICC,均存在通過痤瘡途徑導致細菌入血可能。同時囑患者避免抓撓,改善生活習慣,出現身體異樣時應及時與醫務人員溝通。