經顱超聲在帕金森病診療中的研究進展

呂 璇,水麗敏,唐 弘,吳 遜,陳麗波

(吉林大學中日聯誼醫院 超聲科,吉林 長春130033)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)作為僅次于阿爾茲海默病的全球第二常見的神經退行性疾病,其發病率呈逐年上升趨勢。根據2015年全球疾病負擔估計,PD病例數量在未來仍會快速增長,二十年內患者總數將突破千萬,這將給社會和家庭帶來巨大負擔和傷害。與此同時,帕金森病早期臨床癥狀不典型居多,多數患者確診時,病情已經較為嚴重,體內的黑質多巴胺嚴重缺乏,已失去最佳治療時機[1]。目前PD的診斷基本以臨床癥狀為主,即運動癥狀[2]和非運動癥狀[3]。由于PD的早期癥狀與其他帕金森病綜合征、特發性震顫、心因性運動障礙等重疊,因此PD的診斷十分具有挑戰性[4]。而PD臨床診斷的準確性仍然不足,并且高度依賴于專業知識水平、臨床醫生的經驗和隨訪的持續時間,并且某些神經系統疾病與帕金森病相似,因此難以在患病早期進行診斷。JELLINGER K A等[5]在2016年發表的meta分析論文評估了過去25年報道的PD臨床診斷的準確性,其誤診率高達20%,因此迫切需要影像學和其他生物標志物來改善臨床診斷[5]。經顱超聲(TCS)被提議作為PD患者早期診斷以及鑒別診斷重要工具。1995年,BECKER等[6]首次提出在TCS上發現中腦黑質高回聲(SN+)可以作為診斷PD和鑒別診斷的重要參考。現有研究表明,PD患者中70%至90%表現為高回聲黑質(HSN),這一特征在PD診斷中具有重要意義[7]。歐洲神經科學聯盟最新研究提出,PD診斷指南和中國PD診斷標準(2016)[8]已經認可了TCS的輔助診斷價值。與其他檢查方法相比,TCS具有無創、方便、成本低、重復性高、無輻射等優點,更容易在臨床工作中得到廣泛應用。在此基礎上,本文將從SN+的形成機理、SN+對PD的診斷、經顱超聲對PD治療等方面闡述經顱超聲在PD中的應用和進展。

1 TCS對PD診斷的進展

1.1 SN+的病理基礎

PD患者SN的病理變化是TCS診斷PD的基本原理[9-10]。PD的病理生理學是由黑質中多巴胺能神經元死亡、細胞內α突觸核蛋白聚集、神經炎癥以及鐵進行性沉積的復雜相互作用引起的[11-13]。ZECCA等[14]研究發現黑質回聲面積與鐵、H-和 L-鐵蛋白蓄積區呈顯著正相關,從而證實了尸檢研究中SN+與局部鐵沉積有關的觀點。一項新的研究[15]證實,鐵的存在可以通過神經炎癥機制誘導多巴胺能神經變性。由小膠質細胞過度激活和神經毒性因子介導,可能導致PD患者處于疾病晚期,其病程進展迅速。在PD運動癥狀發生方面,SI等[16]研究表明其與鐵元素的代謝密切相關。然而人體內鐵元素以各種形式存在,且非所有形式的鐵元素沉積都會導致HSN。一些研究表明,注射鐵蛋白到大鼠黑質區域,未產生HSN現象,但注射游離Fe3+則可能引起HSN[17]。根據一些研究報道,銅藍蛋白擁有鐵氧化酶活性,有助于氧化亞鐵離子被氧化為Fe3+,這有助于通過促進細胞內鐵離子的轉運來調節顱內鐵的水平。據報道,如果銅藍蛋白活性降低,可能會導致鐵的沉積[18],從而使腦免受氧化損傷。另外,可通過外周注射銅藍蛋白來抑制神經變性[19]。因此,銅藍蛋白水平的降低以及HSN的表達在PD患者早期鐵沉積中發揮積極作用。

1.2 SN+對PD的診斷應用

SADOWSKI等[20-21]在實驗研究中揭示,采用TCS檢測PD患者,90%以上檢測結果顯示患者存在SN+現象,這一結果證明了SN+在PD患者中存在的普遍性,并極有希望成為PD患者診斷的生物標志物;2019年的一項薈萃分析顯示,當SN+作為PD的參考標準時,TCS在檢測PD上具有良好的敏感性(84%)和特異性(85%)[22]。但SN+與PD的病程、嚴重程度之間的關聯仍存在較大爭議,BEHNKE等[23]曾進行了一次跟蹤調查,共涉及50名帕金森病患者(平均隨訪時間長達6年以上,最高可達10年)。研究發現,患者的臨床癥狀逐漸惡化,但SN+面積基本保持不變。一項研究[24]表明,PD患者的首發運動癥狀對側SN+面積較大,這表明SN+面積是評估病情嚴重程度的重要指標之一。然而目前還無法充分證實SN+與PD病情嚴重程度、進展情況、臨床分類階段之間的關聯,但更高分辨率的超聲儀器、更大的樣本數量、更詳盡的臨床階段分類、更長久的隨訪期,對未來研究具有重要價值[25]。

不僅如此,TCS在PD的早期診斷以及預測方面也有著巨大潛力。通過多中心前瞻性研究表明,年齡介于50～70歲范圍內的人群檢測存在SN+現象時,未來3年和5年內出現PD的概率達到SN-情況的17倍與20倍[26- 27]。早期帕金森病患者呈現非運動癥狀,如行為、嗅覺和自主神經癥狀。因此,及早檢測非運動癥狀的臨床標志具有重要意義[11]。相關研究指出[28],將經顱超聲與非運動癥狀評估相結合用于帕金森病的診斷,可提高診斷敏感性、特異性和陽性預測值,從而提高診斷的準確性。BUSSE等[29]曾對632例帕金森綜合征患者進行了檢測和分析。研究結果表明,將SN+、嗅覺減退和不對稱運動聯合應用,并結合某些其他檢測方法,早期帕金森綜合征的陽性預測值高達97%。可見,聯合應用多種診斷方式可極大地提高早期PD的正確性。此外,H-和L-鐵蛋白的水平[30]、鐵代謝蛋白[31]、血漿鐵氧化物酶活性[32]和血清CRP[33]在具有SN高回聲的PD患者中異常,這進一步支持了SN高回聲與PD鐵代謝改變有關的觀點。由此可以將TCS聯合血液中鐵代謝的相關指標對PD患者進行診斷,來進一步提高帕金森病的準確性。SN+是黑質體損傷的早期標志物,是PD的一個易感風險因素,因此黑質高回聲在PD中的重要性已逐漸得到認可[34]。

2 TCS對SN+的測定及對PD的鑒別診斷

2.1 TCS操作方法及SN+測定方法

TCS具體操作步驟為:將探頭沿眶耳線垂直于病人顱骨,在中腦平面上進行探查。根據需要適當調整圖像亮度和增益補償。調節深度,一般控制在13～15 cm,直至對側強回聲顱骨板可清晰顯示;在二維模式下,可觀察到低回聲中腦結構被高回聲腦脊液所環繞,呈“蝴蝶狀”,將此圖像凍結并保存;在彩色模式下,可觀察到低回聲中腦結構被雙側大腦后動脈環繞;繼續掃查,至大腦中線結構可清晰顯示,對強回聲的蝶骨進行探查。隨后,計算機會自動計算光標所標記中腦區域的面積[35]。

利用TCS影像工作站顯示超聲圖像,將SN回聲強度進行半定量分級:分為Ⅰ至Ⅴ級。Ⅰ級:SN呈現均勻低回聲,回聲強度與腦干相當;Ⅱ級:SN區域內可見清晰的點線狀回聲,回聲強度略高于腦干;Ⅲ級:在SN區域,可觀察到斑片狀的中等回聲,但是回聲要低于周圍腦池;Ⅳ級:在SN區域內,斑片狀的回聲強度和周圍腦池相同;Ⅴ級:在SN區域內的斑片狀回聲強度高于周圍腦池。一般來說,正常情況(SN-)被定義為Ⅰ、Ⅱ級,而異常情況(SN+)則定義為≥Ⅲ級。當TCS檢測到SN回聲強度顯示為Ⅲ級及以上時,應進一步檢測SN強回聲面積。SN高回聲的面積和雙側SN高回聲總面積/中腦總面積(S/M比例)是TCS檢測SN回聲強度的定量指標。陽性判定標準為:強回聲面積大于等于0.20 cm2,S/M比值高于7%。使用同樣檢測方法進行兩次測量后取平均值來得出結果。對于顳窗兩側透聲不佳,且沒有檢測到SN回聲信號的患者,將其視為檢測失敗[36-37]。要提高臨床研究結果的準確度,需要充分考慮到不同人種和不同型號的檢測儀器的定量檢測界定值。為此,建議每個研究中心在檢測非帕金森綜合征研究對象的黑質高回聲面積時要超過100個樣本,以獲得正確的界定值[38]。

2.2 SN+對PD的鑒別診斷

安裕濤等[22]通過研究發現SN+在PD與非典型帕金森病綜合征(APS)的鑒別診斷方面的敏感性可達82%,特異性可達74%。APS是指包括多系統萎縮癥(MSA)、進行性核上性麻痹(PSP)和皮質基底節變性(CBD)在內的一種疾病。鑒別PD與APS需要考慮SN+、豆狀核高回聲(LN+)及腦室寬度,文獻報道TCS可有效區分[38]。MSA-P和PSP患者中SN+較少見,而LN+則是70%～80%的患者會出現,但只有10%～25%的PD患者存在[31,39-41];相關研究表明LN和SN在TCS方面可達到90%以上的陽性預測價值,對于PD與MSA或PSP的鑒別診斷具有良好的效果[42]。

特發性震顫(ET)和PD具有相似的典型癥狀,因此易于誤診。通過評估患者的SN回聲,可鑒別PD和ET,而ET患者的SN回聲大多數正常。已有研究表明,通過三叉神經切跡超聲檢查(TCS)可在PD與ET之間進行鑒別診斷,并顯示其敏感性、特異性和陽性預測值分別為75%至86%、84%至93%和91%至95%[20]。VENEGAS-FRANKEP等[43]的研究表明,與PD患者相比,許多血管性帕金森病綜合征(VP)患者的中腦黑質回聲正常。此外,與APS患者相比,VP患者的基底神經節回聲也正常。TCS在血管狹窄監測方面具有重要價值,除了VP的特異性高外,PD與VP鑒別診斷中也起到較好效果。

3 經顱超聲對PD治療方面

隨著超聲技術的迅速發展,對PD的應用不止局限于診斷方面,在治療方面也有所突破。目前超聲技術在PD的治療因其獨特的物理效應主要分為兩大方面,靶向給藥和神經調控。經顱聚焦超聲(FUS)作為典型的超聲技術,是一種特殊的聲波形式,能夠在生物體組織內遠距離傳送治療劑量的聲波能量,并通過完整的顱骨對大腦皮層或者皮層下特定的空間區域進行定位聚焦,能夠實現聲能在特定的位置放大而不影響周圍區域[44]。FUS根據強度可分為高強度、中強度和低強度三種等級的聚焦超聲[45],在PD的治療方面主要應用為經顱低強度聚焦超聲(LIFUS)。FOMENKO A等[46]證實了LIFUS主要通過機械效應和空化效應調控神經元的活動。相對于高強度聚焦超聲利用熱消融、空化效應等作用損傷病變區域,低強度聚焦超聲能夠可逆性地、雙向地調節靶神經元的活動,具有非侵入性、高空間分辨率、高穿透力等優點,在神經科學研究和腦部疾病治療中展現出很好的潛力。

3.1 靶向給藥

目前臨床上治療PD的藥物主要為多巴胺類,然而因大腦內血腦屏障(BBB)的存在限制了98%～100%藥物的運輸,以致大腦中的藥物濃度過低而無法起到預期治療效果,使得越來越多的研究者把目光投入到靶向藥物治療。目前,如何使治療藥物跨越血腦屏障而發揮藥物最大的治療作用,仍然是帕金森病等神經退行性疾病治療中亟需解決的難題。

研究發現,低強度的聚焦超聲與靜脈引入微泡相結合,利用微泡穩定空化作用,可以瞬間并可逆地破壞血腦屏障[47],從而為藥物輸送提供一種可行路徑。簡言之,LIFUS與微氣泡的聯合作用能夠在局部短期地打開BBB,并提供藥物輸送的潛在途徑。FUS介導的BBB開放具有以下幾個明顯的優勢:(1)由于其高聚焦性,FUS可以局部和可逆地打開BBB。(2) FUS是非侵入性的,與對流增強輸送和直接注射等其他物理方法相比,對顱骨沒有物理損傷。(3)與這些依賴于非特異性細胞內吞作用或受體介導的攝取的遞送方法不同,FUS提供了高度的靈活性和與其他補救方式的兼容性。然而,不適當的FUS暴露可能會誘發潛在的副作用,如短暫的炎癥反應、閃光性水腫,甚至腦出血[48-50]。幸運的是,使用FUS的臨床前和臨床試驗已經證明了,如果嚴格控制聲學輻照參數和微氣泡濃度,FUS介導的BBB開放用于藥物遞送的安全性和可行性[51]。因此,通過LIFUS進行靶向給藥治療在PD的治療方面具有巨大潛力。

3.2 神經調控

神經調控技術(Neuromodulation)是采用電刺激或者化學性手段作用于特定的神經部位,從而改變和恢復神經活性、緩解患病人群癥狀的臨床治療方式和探測大腦回路與行為改變關系的科學研究工具。隨著神經調控技術的安全性和精確度優化,現已成為各種神經和精神疾病臨床治療的重要手段,它不僅能夠有效改善患病人群預后并且能夠將不良事件的發生率降至最低。神經調控對于PD的治療分為侵入性和非侵入性,其中侵入性主要采用深部腦刺激(DBS)即腦起搏器,但目前其技術仍受到一定限制,如需要定期更換電池,使顱內出血、感染的風險大幅提升[52],因此,非侵入性治療腦部已受到越來越多的關注。目前在臨床上使用的非侵入性腦神經調控技術主要包括經顱磁刺激、經顱電刺激和經顱超聲刺激。然而,由于多元件換能器和相控陣技術的發展,經顱磁刺激和經顱電刺激在深部腦區的精準定位上存在一定局限[53]。不同于其他兩種技術,經顱聚焦超聲技術可在不開顱的情況下穿透顱骨并聚焦于深部腦區,且其精度可達到毫米級[54-55]。磁共振引導聚焦超聲(MRgFUS)是超聲和磁共振技術的結合,該技術已經被美國食品藥品監督管理局批準,用于治療藥物難治性特發性震顫、帕金森病等神經系統疾病[56-58]。該技術于2018年引入中國,并已開始用于ET和PD的治療。

4 經顱超聲局限性

毋庸置疑,經顱超聲對PD的診斷具有無可替代的優勢,但同時臨床上TCS的應用受限于多種方面。首先部分受試者顳窗透聲不良,TCS無法檢測到清晰的中腦回聲。研究表明,由于顳窗穿透力差,15%～30%的亞洲人黑質無法清晰顯示,多發生在由于絕經后雌激素分泌減少老年女性中,這種情況比同齡男性患者更常見[59]。其次,TCS的檢測結果受超聲醫生經驗、技術、手法影響,主觀性較高,對最終結果的可靠性產生較大影響。為提高TCS 檢查質量、減少測量誤差,在第九屆歐洲神經超聲會議中,針對經顱超聲診斷指定了相關操作診斷規范指南[60],在未來,探究SN+作為PD標志物的診斷規則及完善操作規范是該標志物推廣的重要發展方向。

5 結論與展望

本文綜述了經顱超聲應用于帕金森病的研究現狀及發展趨勢,明確了經顱超聲對帕金森病的診斷、鑒別診斷、預測以及治療方面的顯著優勢。在診斷方面,TCS無輻射、價格低廉,與作為PD的“活體金標準”—分子成像(PET、SPECT)相比,后者往往只能在大量多巴胺能神經元丟失后才能有明顯表現,故在PD的早期診斷方面優勢不大,并且價格昂貴,給患者帶來巨大的經濟負擔,而TCS可以彌補。在治療方面,相比于經典有創性的DBS,LIFUS的安全性更高,給患者帶來的痛苦更小,副作用發生率更低,與無創性的經顱刺激相比,穿透力和分辨率更高;超聲設備需要得到更加精細化,以彌補部分受試者無法進行正常檢查的缺點。在各種參數測量過程中,希望利用AI技術來減少人工測量的誤差。在未來的實操過程需要臨床工作者開展更多的臨床研究,以制定統一的TCS標準,更好地應用于PD的診斷和治療。